Lenvatinib após progressão em imatinibe, sunitinibe e regorafenibe para pacientes GIST (LONGIST)

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 20 anos no momento do fornecimento de consentimento informado por escrito.
2. Histologicamente confirmado metastático e/ou avançado (irressecável ou recorrente) GIST com positividade para mutações CD117 (+), Dog-1 (+) ou abrigando os genes do kit ou PDGFRα.

3. Falha documentada do tratamento anterior com imatinibe, sunitinibe e regorafenibe devido à progressão da doença e/ou intolerância.

   • Nota: Não há limitação no número de terapias anteriores. É permitido o uso anterior de outros inibidores da tirosina quinase (TKIs) ou quimioterapia em combinação com imatinibe, sunitinibe ou regorafenibe.

   • A progressão da doença é definida como:

     1. Aumento do tamanho do tumor em ≥ 20% por mRecist versão 1.1
     2. Surgimento de novas lesões inequívocas (excluindo pequenas lesões hepáticas císticas recém -desenvolvidas dentro de 6 meses após o início do tratamento com TKI)
     3. Aparência de novos nódulos sólidos em massas císticas
     4. Aumento no tamanho dos nódulos sólidos existentes nas massas císticas (> 20%)

   • A intolerância aos TKIs anteriores é definida como:

     1. Conformidade com drogas <75% devido à toxicidade não-hematológica de grau 2, apesar da redução da dose para um nível abaixo da dose padrão (ou seja, imatinibe 300 mg/dia; Sunitinibe 37,5 mg/dia em um dia seguinte/de 4 semanas ou 2 semanas ou 25 mg/dia em um cronograma contínuo;
     2. Apesar da mesma redução da dose acima, a ocorrência de neutropenia febril, neutropenia grau 4 com duração de mais de 6 dias, trombocitopenia grau 4, trombocitopenia grau 3 com sangramento clinicamente significativo, ou grau 3-4 ou persistente ≥ grau 2 não hematológica
4. Status de desempenho do ECOG de 0-2.
5. Todas as toxicidades de tratamentos anteriores devem ter se recuperado para a grau 0 ou 1, conforme a versão 5.0 da NCI-CTCAE.
6. Pelo menos uma lesão mensurável, conforme definido pelo MRecist versão 1.1.

7. Medula óssea adequada, fígado, renal e outra função de órgão:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm³
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm³
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN)
   • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (ou ≤ 5 × ULN no caso de metástases hepáticas)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × Uln
8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
9. É necessário um período de lavagem equivalente a pelo menos 4 vezes a meia-vida de TKI anterior ou agentes quimioterapêuticos (imatinibe e regorafenibe: ≥ 1 semana; Sunitinibe: ≥ 2 semanas)
10. Consentimento informado por escrito assinado

Critérios de exclusão:

1. Mulheres de potencial de gravidez que estão grávidas ou amamentando
2. Mulheres ou homens que não desejam usar contracepção eficaz durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento investigacional
3. Todos os participantes (homens e mulheres) devem usar contracepção de barreira durante o período de tratamento e pelo menos 1 mês após a dose final
4. As mulheres de potencial de gravidez são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas à histerectomia ou que não foram naturalmente na pós -menopausa há pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, tiveram menstruação nos últimos 12 meses)
5. História de qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da inscrição: infarto do miocárdio, angina grave ou instável, cirurgia de bypass de artéria coronariana ou periférica, insuficiência cardíaca congestiva classificada como NYHA Classe III ou IV, AVC ou ataque isquêmico transitório (TIA) ou clinicamente significativo.
6. Infecção ativa não controlada
7. Diabetes mellitus com sinais clinicamente significativos de doença vascular periférica
8. Doença hepática aguda ou crônica, ou qualquer distúrbio hepático crônico (pacientes com hepatite B crônica estável são elegíveis)
9. Toxicidades gastrointestinais não controladas maiores que o grau 2, de acordo com o NCI-CTCAE (por exemplo, náusea, diarréia, vômito)
10. Qualquer condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, ou achado de laboratório anormal clinicamente significativo, que pode aumentar o risco associado à participação do estudo ou à administração de medicamentos para investigação ou interferir na interpretação dos resultados do estudo, conforme determinado pelo investigador
11. História de sangramento com risco de vida ou qualquer evento de sangramento de grau 3 ou 4 que requer transfusão, intervenção endoscópica ou procedimento cirúrgico dentro de 3 meses antes do início do medicamento do estudo
12. O tratamento com agentes anticoagulantes sistêmicos ou antitrombóticos clinicamente significativos dentro de 7 dias antes do consentimento que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco. O uso de aspirina é permitido até uma dose máxima de 325 mg/dia
13. Hipertensão não controlada (pressão arterial ≥ 140/90 mmHg) que não é gerenciada adequadamente com medicamentos ou mudança no regime anti -hipertensivo dentro de 7 dias antes do consentimento; Esses pacientes podem estar em risco aumentado durante a terapia inibidora de VEGF
14. Cirurgia importante, trauma significativo (por exemplo, fratura óssea) ou feridas não curadas dentro de 3 semanas antes do consentimento (procedimentos como a inserção do cateter não são considerados principais)
15. History of other significant cardiovascular or vascular conditions within 6 months prior to consent that, in the opinion of the investigator, may place the patient at risk during VEGF inhibitor therapy, including but not limited to hypertensive crisis, hypertensive encephalopathy, stroke, transient ischemic attack (TIA), or clinically significant peripheral vascular disease
16. Glomerulonefrite clinicamente significativa, nefrite tubulointersticial comprovada por biópsia, nefropatia de cristal ou outra história de insuficiência renal
17. Diagnóstico conhecido da infecção pelo HIV (o teste do HIV não é obrigatório)
18. História de outra malignidade primária que recentemente se tornou clinicamente significativa ou atualmente requer intervenção ativa
19. Evidências de metástase cerebral na imagem radiológica (por exemplo, TC ou ressonância magnética) em pacientes que apresentam sintomas sugestivos de envolvimento do sistema nervoso central
20. História de Transtorno de Abuso de Álcool ou Substâncias