Lenvatinib efter progression på imatinib, sunitinib og regorafenib for GIST -patienter (LONGIST)

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 20 år på tidspunktet for at give skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk bekræftet metastatisk og/eller avanceret (ikke-respekterbar eller tilbagevendende) kernen med positivitet for CD117 (+), Dog-1 (+) eller har mutationer i kittet eller PDGFRa-gener.

3. Dokumenteret svigt i forudgående behandling med imatinib, sunitinib og regorafenib på grund af sygdomsprogression og/eller intolerance.

   • Bemærk: Der er ingen begrænsning af antallet af tidligere terapier. Forudgående anvendelse af andre tyrosinkinaseinhibitorer (TKI'er) eller kemoterapi i kombination med imatinib, sunitinib eller regorafenib er tilladt.

   • Sygdomsprogression defineres som:

     1. Stigning i tumorstørrelse med ≥ 20% pr. Mrekistversion 1.1
     2. Fremkomst af utvetydige nye læsioner (eksklusive nyudviklede små cystiske leverlæsioner inden for 6 måneder efter påbegyndelse af TKI -behandling)
     3. Udseende af nye faste knuder inden for cystiske masser
     4. Forøgelse i størrelsen på eksisterende faste knuder inden for cystiske masser (> 20%)

   • Intolerance over for tidligere TKI'er er defineret som:

     1. Lægemiddeloverholdelse <75% på grund af ≥ grad 2 ikke-hæmatologisk toksicitet på trods af dosisreduktion til et niveau under standarddosis (dvs. imatinib 300 mg/dag; sunitinib 37,5 mg/dag på en 4-ugers på/2-ugers off-plan eller 25 mg/dag på en kontinuerlig plan; regorafenib 120 mg/dag)
     2. På trods af den samme dosisreduktion som ovenfor, forekomsten af feberneutropeni, grad 4 neutropeni, der varer mere end 6 dage, grad 4 thrombocytopeni, grad 3-thrombocytopeni med klinisk signifikant blødning eller grad 3-4 eller vedvarende ≥ grad 2 ikke-hematologisk toksitet, der anses for intolerbar
4. ECOG Performance Status på 0-2.
5. Alle toksiciteter fra tidligere behandlinger skal være kommet sig til grad 0 eller 1 pr. NCI-CTCAE version 5.0.
6. Mindst en målbar læsion som defineret af MRECIST version 1.1.

7. Tilstrækkelig knoglemarv, lever, nyre og anden organfunktion:

   • Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.500/mm³
   • Blodplader ≥ 100.000/mm³
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
   • Total Bilirubin ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN)
   • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN i tilfælde af levermetastaser)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × Uln
8. Forventet levealder ≥ 12 uger
9. En udvaskningsperiode svarende til mindst 4 gange halvdelen af tidligere TKI eller kemoterapeutiske midler kræves (imatinib og regorafenib: ≥ 1 uge; sunitinib: ≥ 2 uger)
10. Underskrevet skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder af fødedygtige potentiale, der er gravide eller ammer
2. Kvinder eller mænd, der ikke er villige til at bruge effektiv prævention i undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen
3. Alle deltagere (både mænd og kvinder) skal bruge barriere -prævention i behandlingsperioden og i mindst 1 måned efter den endelige dosis
4. Kvinder af fødedygtige potentiale er defineret som seksuelt modne hunner, der ikke har gennemgået hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. havde menstruation inden for de sidste 12 måneder)
5. Historie om et af følgende inden for 6 måneder før tilmelding: Myokardieinfarkt, alvorlig eller ustabil angina, koronar eller perifer arterie -bypass -kirurgi, kongestiv hjertesvigt klassificeret som NYHA -klasse III eller IV, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk angreb (TIA) eller klinisk signifikant arytmias, der kræver behandling af behandlingsbehandling, behandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandlingsbehandling, slagtil
6. Ukontrolleret aktiv infektion
7. Diabetes mellitus med klinisk signifikante tegn på perifer vaskulær sygdom
8. Akut eller kronisk leversygdom eller enhver kronisk leverforstyrrelse (patienter med stabil kronisk hepatitis B er berettigede)
9. Ukontrolleret gastrointestinal toksicitet større end klasse 2 ifølge NCI-CTCAE (f.eks. Kvalme, diarré, opkast)
10. Enhver alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, eller klinisk signifikant unormal konstatering
11. Historie om livstruende blødning eller enhver klasse 3 eller 4 blødningsbegivenhed, der kræver transfusion, endoskopisk indgriben eller kirurgisk procedure inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesmedicin
12. Behandling med klinisk signifikant systemisk antikoagulant- eller antithrombotisk midler inden for 7 dage før samtykke, der efter efterforskerens mening kan sætte patienten i fare. Brug af aspirin er tilladt op til en maksimal dosis på 325 mg/dag
13. Ukontrolleret hypertension (blodtryk ≥ 140/90 mmHg), der ikke styres tilstrækkeligt med medicin eller ændring i antihypertensivt regime inden for 7 dage før samtykke; Sådanne patienter kan have en øget risiko under VEGF -hæmmerterapi
14. Større kirurgi, betydeligt traume (f.eks. Benfraktur) eller ikke-helede sår inden for 3 uger før samtykke (procedurer som kateterindsættelse betragtes ikke som større)
15. Historie om andre betydelige kardiovaskulære eller vaskulære forhold inden for 6 måneder før samtykke, at efter efterforskerens mening kan placere patienten i fare under VEGF -hæmmerterapi, herunder men ikke begrænset til hypertensiv krise, hypertensiv encephalopati, slagtilfælde, forbigående iskæmisk angreb (TIA) eller klinisk signifikant perifervaskulær sygdom
16. Klinisk signifikant glomerulonephritis, biopsi-beviset tubulointerstitial nefritis, krystal nefropati eller anden historie om nyresvigt
17. Kendt diagnose af HIV -infektion (HIV -test er ikke obligatorisk)
18. Historie om en anden primær malignitet, der for nylig er blevet klinisk signifikant eller i øjeblikket kræver aktiv indgriben
19. Bevis for hjernemetastase ved radiologisk billeddannelse (f.eks. CT eller MRI) hos patienter, der har symptomer, der antyder involvering af centralnervesystemet
20. Historie om alkohol- eller stofmisbrugsforstyrrelse