Lenvatinib etter progresjon på imatinib, sunitinib og regorafenib for GIST -pasienter (LONGIST)

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 20 år på tidspunktet for å gi skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk bekreftet metastatiske og/eller avanserte (uovervinnelige eller tilbakevendende) gist med positivitet for CD117 (+), DOG-1 (+), eller med mutasjoner i settet eller PDGFRa-gener.

3. Dokumentert svikt i tidligere behandling med imatinib, sunitinib og regorafenib på grunn av sykdomsprogresjon og/eller intoleranse.

   • Merk: Det er ingen begrensning i antall tidligere terapier. Forhåndsbruk av andre tyrosinkinaseinhibitorer (TKI) eller cellegift i kombinasjon med imatinib, sunitinib eller regorafenib er tillatt.

   • Sykdomsprogresjon er definert som:

     1. Økning i tumorstørrelse med ≥ 20% per Mrcist versjon 1.1
     2. Fremveksten av utvetydige nye lesjoner (unntatt nyutviklede små cystiske leverlesjoner innen 6 måneder etter igangsetting av TKI -behandling)
     3. Utseende av nye faste knuter i cystiske masser
     4. Økning i størrelsen på eksisterende faste knuter innen cystiske masser (> 20%)

   • Intoleranse for tidligere TKI -er er definert som:

     1. Medikamentoverholdelse <75% på grunn av ≥ grad 2 ikke-hematologisk toksisitet, til tross for dosereduksjon til ett nivå under standarddosen (dvs. imatinib 300 mg/dag; Sunitinib 37,5 mg/dag på en 4-ukers på/2-ukers tidsplan eller 25 mg/dag på en kontinuerlig tidsplan; Regorafenib 120 Mg/Day)
     2. Til tross for den samme dosereduksjonen som ovenfor, varer forekomsten av feberneutropeni, grad 4-nøytropeni i mer enn 6 dager, trombocytopeni i grad 4, grad 3 trombocytopeni med klinisk signifikant blødning, eller grad 3-4 eller vedvarende ≥ grad 2 ikke-hematologisk toksisitet som er ansett som integrerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intolerbar intetålbar intolerabel grad 3-4 eller vedvarende ≥ grad 2 ikke-hematologisk toksisitet.
4. ECOG-ytelsesstatus på 0-2.
5. Alle toksisiteter fra tidligere behandlinger må ha kommet seg til grad 0 eller 1 i henhold til NCI-CTCAE versjon 5.0.
6. Minst en målbar lesjon som definert av Mrcist versjon 1.1.

7. Tilstrekkelig benmarg, lever, nyre og annen organfunksjon:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1.500/mm³
   • Blodplater ≥ 100 000/mm³
   • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre grense for normal (ULN)
   • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN i tilfelle levermetastaser)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × uln
8. Forventet levealder ≥ 12 uker
9. En utvaskingsperiode som tilsvarer minst 4 ganger halveringstid for tidligere TKI eller kjemoterapeutiske midler er nødvendig (imatinib og regorafenib: ≥ 1 uke; sunitinib: ≥ 2 uker)
10. Signert skriftlig informert samtykke

Eksklusjonskriterier:

1. Kvinner med fødselspotensial som er gravide eller ammes
2. Kvinner eller menn som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon i løpet av studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter den siste dosen av undersøkelsesmedisinen
3. Alle deltakere (både menn og kvinner) må bruke barriere -prevensjon i behandlingsperioden og i minst 1 måned etter den endelige dosen
4. Kvinner med fertilpotensial er definert som seksuelt modne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausal de minst 12 påfølgende måneder (dvs. hadde menstruasjon i løpet av 12 måned)
5. Historie med noe av følgende innen 6 måneder før påmelding: hjerteinfarkt, alvorlig eller ustabil angina, koronar eller perifer bypass -kirurgi, kongestiv hjertesvikt klassifisert som NYHA klasse III eller IV, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep (TIA), eller klinisk signifikante arythmias som krever behandling
6. Ukontrollert aktiv infeksjon
7. Diabetes mellitus med klinisk signifikante tegn på perifer vaskulær sykdom
8. Akutt eller kronisk leversykdom, eller noen kronisk leverforstyrrelse (pasienter med stabil kronisk hepatitt B er kvalifisert)
9. Ukontrollerte gastrointestinale toksisiteter større enn grad 2 i henhold til NCI-CTCAE (f.eks. Kvalme, diaré, oppkast)
10. Eventuell alvorlig akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller klinisk signifikant unormalt laboratoriefunn, som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller undersøkelsesmedisinadministrasjon, eller forstyrre tolkningen av studieresultatene, som bestemt av etterforskeren
11. Historie med livstruende blødning eller eventuell grad 3 eller 4 blødningshendelse som krever transfusjon, endoskopisk intervensjon eller kirurgisk prosedyre innen 3 måneder før initiering av studiemedisinen
12. Behandling med klinisk signifikant systemisk antikoagulant eller antitrombotiske midler innen 7 dager før samtykke som etter etterforskerens mening kan sette pasienten i fare. Bruk av aspirin er tillatt opp til en maksimal dose på 325 mg/dag
13. Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk ≥ 140/90 mmHg) som ikke styres tilstrekkelig med medisiner, eller endring i antihypertensivt regime innen 7 dager før samtykke; Slike pasienter kan ha økt risiko under VEGF -hemmerterapi
14. Viktig kirurgi, betydelig traume (f.eks. Benbrudd) eller ikke-hevede sår innen 3 uker før samtykke (prosedyrer som innsetting av kateter anses ikke som viktige)
15. Historien om andre betydelige kardiovaskulære eller vaskulære forhold innen 6 måneder før samtykke som etter etterforskerens mening kan plassere pasienten i fare under VEGF -hemmerterapi, inkludert, men ikke begrenset til hypertensiv krise, hypertensiv encefalopati, hjerneslag, forbigående iskemisk angrep (TIA) eller klinisk signifikant perifert vaskulær sykdom
16. Klinisk signifikant glomerulonefritt, biopsi-påvist tubulointerstitial nefritis, krystallnefropati eller annen historie med nyresvikt
17. Kjent diagnose av HIV -infeksjon (HIV -testing er ikke obligatorisk)
18. Historien om en annen primær malignitet som nylig har blitt klinisk signifikant eller for tiden krever aktiv inngrep
19. Bevis for hjernemetastase på radiologisk avbildning (f.eks. CT eller MR) hos pasienter som har symptomer som antyder involvering av sentralnervesystemet
20. Historie med alkohol- eller rusforstyrrelser