Lenvatinib na progressie op imatinib, sunitinib en regorafenib voor GIST -patiënten (LONGIST)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 20 jaar op het moment van het verstrekken van schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Histologisch bevestigde metastatische en/of geavanceerde (niet-resecteerbare of terugkerende) GIST met positiviteit voor CD117 (+), DOG-1 (+) of herbergende mutaties in de kit- of PDGFRa-genen.

3. Gedocumenteerd falen van eerdere behandeling met imatinib, sunitinib en regorafenib als gevolg van ziekteprogressie en/of intolerantie.

   • Opmerking: er is geen beperking van het aantal eerdere therapieën. Eerder gebruik van andere tyrosinekinaseremmers (TKI's) of chemotherapie in combinatie met imatinib, sunitinib of regorafenib is toegestaan.

   • Ziekteprogressie wordt gedefinieerd als:

     1. Verhoging van de tumorgrootte met ≥ 20% per mrecist -versie 1.1
     2. Opkomst van ondubbelzinnige nieuwe laesies (exclusief nieuw ontwikkelde kleine cystische leverlaesies binnen 6 maanden na de start van TKI -behandeling)
     3. Uiterlijk van nieuwe vaste knobbeltjes binnen cystische massa's
     4. Verhoging van de grootte van bestaande vaste knobbeltjes binnen cystische massa's (> 20%)

   • Intolerantie voor eerdere TKI's wordt gedefinieerd als:

     1. Naleving van geneesmiddelen <75% vanwege ≥ graad 2 niet-hematologische toxiciteit, ondanks de dosisvermindering tot één niveau onder de standaarddosis (d.w.z. imatinib 300 mg/dag; Sunitinib 37,5 mg/dag op een schema van 4 weken op een continu schema; Regorafenib 120 mg/dag)
     2. Ondanks dezelfde dosisvermindering als hierboven, is het optreden van febriele neutropenie, graad 4-neutropenie die meer dan 6 dagen duurt, graad 4 trombocytopenie, graad 3 trombocytopenie met klinisch significante bloedingen, of graad 3-4 of hardnekkige ≥ graad 2 niet-hematologische toxiciteit die onoliseert
4. ECOG-prestatiestatus van 0-2.
5. Alle toxiciteiten van eerdere behandelingen moeten zijn teruggevonden naar graad 0 of 1 volgens NCI-CTCAE versie 5.0.
6. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door MRECIST -versie 1.1.

7. Adequate beenmerg, lever, nier en andere orgaanfunctie:

   • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/mm³
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
   • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln)
   • AST/alt ≤ 2,5 × uln (of ≤ 5 × uln in het geval van levermetastasen)
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 × uln
8. Levensverwachting ≥ 12 weken
9. Een uitspoelingsperiode gelijkwaardig aan ten minste 4 keer de halfwaardetijd van eerdere TKI- of chemotherapeutische middelen is vereist (imatinib en regorafenib: ≥ 1 week; sunitinib: ≥ 2 weken)
10. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen met een vruchtbaar potentieel die zwanger zijn of borstvoeding geven
2. Vrouwen of mannen die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studie -behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
3. Alle deelnemers (zowel mannen als vrouwen) moeten barrière -anticonceptie gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis
4. Vrouwen met een vruchtbaar potentieel worden gedefinieerd als seksueel volwassen vrouwtjes die geen hysterectomie hebben ondergaan of die al minstens 12 opeenvolgende maanden van nature postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. hadden de afgelopen 12 maanden getroffen)
5. Geschiedenis van een van de volgende zaken binnen 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving: myocardinfarct, ernstige of onstabiele angina, coronaire of perifere slagader -bypass -chirurgie, congestief hartfalen geclassificeerd als NYHA Klasse III of IV, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA), of klinisch significante arhythye -arhythye die een behandeling vereisen die behandeling hebben
6. Ongecontroleerde actieve infectie
7. Diabetes mellitus met klinisch significante tekenen van perifere vaatziekten
8. Acute of chronische leverziekte, of een chronische leveraandoening (patiënten met stabiele chronische hepatitis B komen in aanmerking)
9. Ongecontroleerde gastro-intestinale toxiciteiten groter dan graad 2 volgens NCI-CTCAE (bijvoorbeeld misselijkheid, diarree, braken)
10. Elke ernstige acute of chronische medische of psychiatrische toestand, of klinisch significante abnormale laboratoriumbevinding, die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname van de studie of de toediening van het onderzoek van de onderzoek, of interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten, zoals bepaald door de onderzoeker
11. Geschiedenis van levensbedreigende bloedingen of enige graad 3 of 4 bloedingsgebeurtenis die transfusie, endoscopische interventie of chirurgische procedure vereist binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksmedicijn
12. Behandeling met klinisch significante systemische anticoagulans- of antitrombotische middelen binnen 7 dagen voorafgaand aan toestemming dat naar de mening van de onderzoeker de patiënt in gevaar kan brengen. Het gebruik van aspirine is toegestaan tot een maximale dosis van 325 mg/dag
13. Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk ≥ 140/90 mmHg) die niet voldoende wordt beheerd met medicatie, of verandering in antihypertensiva binnen 7 dagen voorafgaand aan toestemming; Dergelijke patiënten kunnen een verhoogd risico lopen tijdens VEGF -remmertherapie
14. Grote chirurgie, significant trauma (bijv. Botfractuur) of niet-genezen wonden binnen 3 weken voorafgaand aan toestemming (procedures zoals katheterinvoeging worden niet als belangrijk beschouwd)
15. Geschiedenis van andere significante cardiovasculaire of vasculaire aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan toestemming dat naar de mening van de onderzoeker de patiënt risico kan lopen tijdens VEGF -remmertherapie, inclusief maar niet beperkt tot hypertensieve crisis, hypertensieve encefalopathie, beroerte, tijdelijke ischemische aanval (TIA), of klinisch significante perifere vaatziekten (TIA), of klinisch significante perifere vaatziekten (TIA), of klinisch significante perifere vasculaire ziektekosten.
16. Klinisch significante glomerulonefritis, biopsie-bewezen tubulointerstitiële nefritis, kristalnefropathie of andere geschiedenis van nierfalen
17. Bekende diagnose van HIV -infectie (HIV -testen zijn niet verplicht)
18. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit die onlangs klinisch significant is geworden of momenteel actieve interventie vereist
19. Bewijs van hersenmetastase op radiologische beeldvorming (bijv. CT of MRI) bij patiënten met symptomen die wijzen op betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
20. Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruikstoornis