Lenvatinib dopo progressione su imatinib, sunitinib e regOrafenib per i pazienti con GIST (LONGIST)

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 20 anni al momento della fornitura di consenso informato scritto.
2. GIST metastatico e/o avanzato (non resecabile o ricorrente) istologicamente confermato per positività per mutazioni CD117 (+), Dog-1 (+) o che ospitano mutazioni nel kit o geni PDGFRα.

3. Documentata fallimento del trattamento precedente con imatinib, sunitinib e regOrafenib a causa della progressione e/o dell'intolleranza alla malattia.

   • Nota: non vi è alcuna limitazione sul numero di terapie precedenti. È consentito un uso precedente di altri inibitori della tirosina chinasi (TKI) o chemioterapia in combinazione con imatinib, sunitinib o regOrafenib.

   • La progressione della malattia è definita come:

     1. Aumento della dimensione del tumore di ≥ 20% per mmicista versione 1.1
     2. Emergere di nuove lesioni inequivocabili (escluse lesioni epatiche cistiche di nuova costruzione entro 6 mesi dall'inizio del trattamento TKI)
     3. Aspetto di nuovi noduli solidi all'interno di masse cistiche
     4. Aumento della dimensione dei noduli solidi esistenti all'interno di masse cistiche (> 20%)

   • L'intolleranza ai precedenti TKI è definita come:

     1. Conformità del farmaco <75% a causa di tossicità non ematologica di grado 2 di grado 2, nonostante la riduzione della dose a un livello inferiore alla dose standard (cioè Imatinib 300 mg/giorno; sunitinib 37,5 mg/giorno su un programma di 4 settimane su/2 settimane fuori o 25 mg/giorno su un programma continuo; Regorafenib 120 mg/giorno)
     2. Nonostante la stessa riduzione della dose di cui sopra, il verificarsi di neutropenia febbrile, neutropenia di grado 4 che dura più di 6 giorni, trombocitopenia di grado 4, trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento clinicamente significativo, o grado 3-4 o persistente ≥ grado 2 non ematologico deemato
4. Stato delle prestazioni ECOG di 0-2.
5. Tutte le tossicità dei trattamenti precedenti devono essersi recuperati al grado 0 o 1 secondo la versione 5.0 NCI-CTCAE.
6. Almeno una lesione misurabile come definita dalla versione 1.1 mrecist.

7. Funzione adeguata del midollo osseo, del fegato, della renale e di altri organi:

   • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1.500/mm³
   • Piastrine ≥ 100.000/mm³
   • Emoglobina ≥ 8,0 g/dl
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore di normale (ULN)
   • AST/ALT ≤ 2,5 × Uln (o ≤ 5 × ULN in caso di metastasi epatiche)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN
8. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
9. È richiesto un periodo di lavaggio equivalente ad almeno 4 volte l'emivita dei precedenti agenti TKI o chemioterapici (imatinib e regOrafenib: ≥ 1 settimana; sunitinib: ≥ 2 settimane)
10. Consenso informato scritto firmato

Criteri di esclusione:

1. Donne di potenziale di gravidanza che sono in gravidanza o allattamento al seno
2. Donne o uomini non disposti a usare una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco investigativo
3. Tutti i partecipanti (uomini e donne) devono usare la contraccezione barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 1 mese dopo la dose finale
4. Le donne del potenziale di gravidanza sono definite come femmine sessualmente mature che non hanno subito isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, hanno avuto le mestruazioni negli ultimi 12 mesi)
5. Storia di uno dei seguenti entro 6 mesi prima dell'iscrizione: infarto miocardico, angina grave o instabile, chirurgia di bypass coronarico o periferico, insufficienza cardiaca congestizia classificata come NYHA Classe III o IV, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) o Aritmie clinicamente significative che richiedono un trattamento di trattamento.
6. Infezione attiva non controllata
7. Diabete mellito con segni clinicamente significativi di malattia vascolare periferica
8. Malattia epatica acuta o cronica o qualsiasi disturbo epatico cronico (i pazienti con epatite cronica B stabile sono ammissibili)
9. Tossicità gastrointestinali non controllate maggiori del grado 2 secondo NCI-CTCAE (ad esempio nausea, diarrea, vomito)
10. Eventuali condizioni mediche acute o croniche o psichiatriche clinicamente significative, che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di droghe investigative o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, come determinato dallo investigatore
11. Storia di sanguinamento pericoloso per la vita o qualsiasi evento sanguinante di grado 3 o 4 che richiede trasfusioni, intervento endoscopico o procedura chirurgica entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco di studio
12. Il trattamento con agenti anticoagulanti sistemici clinicamente significativi o antitrombotici entro 7 giorni prima del consenso che, secondo l'opinione dell'investigatore, può mettere a rischio il paziente. L'uso dell'aspirina è consentito fino a una dose massima di 325 mg/die
13. Ipertensione non controllata (pressione sanguigna ≥ 140/90 mmHg) che non è adeguatamente gestita con i farmaci o il cambiamento nel regime antiipertensivo entro 7 giorni prima del consenso; Tali pazienti possono essere ad aumento del rischio durante la terapia con inibitore del VEGF
14. La chirurgia principale, il trauma significativo (ad es. Frattura ossea) o le ferite non erogate entro 3 settimane prima del consenso (procedure come l'inserimento del catetere non sono considerate maggiori)
15. La storia di altre significative condizioni cardiovascolari o vascolari entro 6 mesi prima del consenso che, secondo lo investigatore, può mettere a rischio il paziente durante la terapia con inibitore del VEGF, incluso ma non limitato alla crisi ipertensiva, encefalopatia ipertensiva, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o clinicamente significativo periferico vascolare vascolare vascolare vascolare vascolare vascolare vascolare
16. Glomerulonefrite clinicamente significativa, nefrite tubulointerstiziale comprovata dalla biopsia, nefropatia cristallina o altra storia di insufficienza renale
17. La diagnosi nota dell'infezione da HIV (i test dell'HIV non sono obbligatori)
18. La storia di un'altra malignità primaria che è diventata recentemente clinicamente significativa o attualmente richiede un intervento attivo
19. Evidenza di metastasi cerebrali sull'imaging radiologico (ad es. CT o MRI) in pazienti che presentano sintomi che suggeriscono il coinvolgimento del sistema nervoso centrale
20. Storia del disturbo da abuso di alcol o sostanze