Lenvatinib po progresji na imatynib, sunitynib i regorafenib u pacjentów z GIST (LONGIST)

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥ 20 lat w momencie dostarczania pisemnej świadomej zgody.
2. Histologicznie potwierdzone przerzutowe i/lub zaawansowane (nieoperacyjne lub nawracające) gist z pozytywnością dla CD117 (+), Dog-1 (+) lub zawierającym mutacje w genach KIT lub PDGFRα.

3. Udokumentowane niepowodzenie wcześniejszego leczenia imatynibem, sunitynibem i regorafenibem z powodu postępu choroby i/lub nietolerancji.

   • Uwaga: Nie ma ograniczeń liczby wcześniejszych terapii. Wcześniejsze zastosowanie innych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) lub chemioterapii w połączeniu z imatynibem, sunitynibem lub regorafenibem.

   • Postęp choroby jest zdefiniowany jako:

     1. Wzrost wielkości guza o ≥ 20% na mRecist wersja 1.1
     2. Pojawienie się nowych jednoznacznych zmian (z wyłączeniem nowo opracowanych małych torbielowych zmian wątroby w ciągu 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia TKI)
     3. Wygląd nowych solidnych guzków w masach torbielowate
     4. Wzrost wielkości istniejących guzków stałych w masach torbielowatym (> 20%)

   • Nietolerancja do wcześniejszych TKI jest zdefiniowana jako:

     1. Zgodność leku <75% z powodu ≥ toksyczności nie-hematologicznej stopnia 2, pomimo zmniejszenia dawki do jednego poziomu poniżej standardowej dawki (tj. Imatynib 300 mg/dzień; sunitynib 37,5 mg/dzień w 4-tygodniowym harmonogramie wyłączania/2-tygodniowego lub 25 mg/dzień w ciągłym harmonogramie; regorafenib 120 mg/dzień)
     2. Pomimo takiej samej redukcji dawki, jak powyżej, występowanie neutropenii gorączki, neutropenii stopnia 4 trwających dłużej niż 6 dni, trombocytopenia stopnia 4, trombocytopenia stopnia 3 z klinicznie znaczącym krwawieniem, lub stopień 3-4 lub trwałe ≥ nie-hematologiczne tożynie toksyczność stopnia 2 stopnia 2 stopnia 2
4. Status wydajności ECOG 0-2.
5. Wszystkie toksyczności z poprzednich zabiegów musiały odzyskać do klasy 0 lub 1 zgodnie z NCI-CTCAE w wersji 5.0.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zdefiniowana w wersji MRECIST 1.1.

7. Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, wątroby, nerki i innych narządów:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm³
   • Płytki krwi ≥ 100 000/mm³
   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
   • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN)
   • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (lub ≤ 5 × ULN w przypadku przerzutów do wątroby)
   • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × łopa
8. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
9. Wymagany jest okres wymywania co najmniej 4 razy większy niż okres półtrwania poprzednich TKI lub środków chemioterapeutycznych (imatynib i regorafenib: ≥ 1 tydzień; sunitynib: ≥ 2 tygodnie)
10. Podpisana pisemna świadoma zgoda

Kryteria wykluczenia:

1. Kobiety potencjału dzieci, które są w ciąży lub karmią piersią
2. Kobiety lub mężczyźni, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia badań i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego
3. Wszyscy uczestnicy (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą stosować antykoncepcję barierową w okresie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatecznej dawce
4. Kobiety o potencjale dziecięcej są definiowane jako kobiety dojrzałe seksualnie, które nie przeszły histerektomii lub nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. Miesturowanie w ciągu ostatnich 12 miesięcy)
5. Historia któregokolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed zapisaniem się: zawał mięśnia sercowego, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, operacja pomostowania tętnicy wieńcowej lub peryferyjnej, zastoinowa niewydolność serca sklasyfikowana jako NYHA klasy III lub IV, udar lub przejściowy atak niedokrwienny (TIA) lub klinicznie znaczące strzępy
6. Niekontrolowana aktywna infekcja
7. Cukrzyca z klinicznie istotnymi objawami choroby naczyń obwodowych
8. Ostra lub przewlekła choroba wątroby lub każde przewlekłe zaburzenie wątroby (kwalifikują się pacjenci ze stabilnym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B)
9. Niekontrolowane toksyczność przewodu pokarmowego większa niż stopień 2 według NCI-CTCAE (np. Nudności, biegunka, wymioty)
10. Wszelkie ciężkie ostre lub przewlekłe choroby medyczne lub psychiatryczne lub klinicznie istotne nieprawidłowe ustalenia laboratoryjne, które mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub administracją leku badawczego lub zakłócać interpretację wyników badania, zgodnie z określonymi przez badacza
11. Historia zagrażającego życiu krwawienie lub dowolne zdarzenie krwawienia klasy 3 lub 4 wymagające transfuzji, interwencji endoskopowej lub procedury chirurgicznej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania leku badanego
12. Leczenie klinicznie istotnymi ogólnoustrojowymi przeciwzakrzepowymi lub przeciwzakrzepowymi środkami w ciągu 7 dni przed zgodą, że zdaniem badacza może narazić pacjenta na ryzyko. Zastosowanie aspiryny jest dozwolone do maksymalnej dawki 325 mg/dzień
13. Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi ≥ 140/90 mmHg), które nie jest odpowiednio zarządzane w przypadku leków ani zmiany schematu przeciwnadciśnieniowego w ciągu 7 dni przed zgodą; Tacy pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko podczas terapii inhibitora VEGF
14. Główna operacja, znaczny uraz (np. Złamanie kości) lub rany niezbadane w ciągu 3 tygodni przed zgodą (procedury takie jak wstawianie cewnika nie są uważane za duże)
15. Historia innych znaczących warunków sercowo -naczyniowych lub naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed zgodą, że zdaniem badacza może narażać pacjenta na ryzyko podczas terapii inhibitora VEGF, w tym między innymi kryzys na naczyń nadciśnieniowych, encepalopatii nadciśnieniowej, udaru, przejściowego niedokrwienia (TIA)
16. Klinicznie istotne kłębuszkowe zapalenie nerek, biopsja kanalikinterstytowe zapalenie nefropatii, nefropatia kryształowa lub inna historia niewydolności nerek
17. Znana diagnoza zakażenia HIV (testy HIV nie jest obowiązkowe)
18. Historia innego pierwotnego złośliwości, która niedawno stała się klinicznie znacząca lub obecnie wymaga aktywnej interwencji
19. Dowody przerzutów do mózgu na obrazowaniu radiologicznym (np. CT lub MRI) u pacjentów z objawami sugerującymi zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego
20. Historia zaburzeń związanych z nadużywaniem alkoholu lub substancji