Lenvatinib después de la progresión en imatinib, sunitinib y regorafenib para pacientes con GIST (LONGIST)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 20 años al momento de proporcionar consentimiento informado por escrito.
2. GIST metastásico histológicamente confirmado y/o avanzado (irresecible o recurrente) con positividad para CD117 (+), Dog-1 (+) o mutaciones de puerto en los genes KIT o PDGFRα.

3. Falta documentada del tratamiento previo con imatinib, sunitinib y regorafenib debido a la progresión y/o intolerancia de la enfermedad.

   • Nota: No hay limitación en el número de terapias anteriores. Se permite el uso previo de otros inhibidores de tirosina quinasa (TKI) o quimioterapia en combinación con imatinib, sunitinib o regorafenib.

   • La progresión de la enfermedad se define como:

     1. Aumento del tamaño del tumor en ≥ 20% por versión de MRECIST 1.1
     2. Aparición de nuevas lesiones inequívocas (excluyendo pequeñas lesiones hepáticas quísticas recientemente desarrolladas dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con TKI)
     3. Aparición de nuevos nódulos sólidos dentro de las masas quísticas
     4. Aumento del tamaño de los nódulos sólidos existentes dentro de las masas quísticas (> 20%)

   • La intolerancia a los TKI anteriores se define como:

     1. Cumplimiento del fármaco <75% debido a la toxicidad no hematológica de grado 2 no hematológica, a pesar de la reducción de la dosis a un nivel por debajo de la dosis estándar (es decir, imatinib 300 mg/día; sunitinib 37.5 mg/día en un horario de 4 semanas en/2 semanas o 25 mg/día en un horario continuo; regorafenib 120 mg/día))
     2. A pesar de la misma reducción de la dosis que anteriormente, la ocurrencia de neutropenia febril, neutropenia de grado 4 que dura más de 6 días, trombocitopenia de grado 4, trombocitopenia de grado 3 con hemorragia clínicamente significativa, o grado 3-4 o persistente ≥ grado 2 no hematológica toxicidad intolerable intolerable con intolerable intolerable intolerable intolerable intolerable intolerable intolerable intolerable intolerable intolerable con intolerable intolerable intolerable intolerable con intolerable intolerable a introducir intolerable a la introducción introducida intolerable con intolerable a la introducción introducida intolerable con intolerable a la intolerancia a la intolerancia intolerable a la intolerancia intolerable a la intolerancia intolerable a la introducción intolerable a la introducción intolerable a la introducción intolerable a la introducción intolerable a la introducción intolerable a la introducción intolerable a la introducción intolerable a la introducción intolerable a la intolerable.
4. Estado de rendimiento de ECOG de 0-2.
5. Todas las toxicidades de los tratamientos anteriores deben haberse recuperado al grado 0 o 1 según NCI-CTCAE versión 5.0.
6. Al menos una lesión medible según lo definido por MRECist versión 1.1.

7. Moroba ósea adecuada, hígado, renal y otra función órgana:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,500/mm³
   • Plaquetas ≥ 100,000/mm³
   • Hemoglobina ≥ 8.0 g/dl
   • Bilirrubina total ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (ULN)
   • AST/ALT ≤ 2.5 × Uln (o ≤ 5 × Uln en caso de metástasis hepáticas)
   • Creatinina sérica ≤ 1.5 × Uln
8. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
9. Se requiere un período de lavado equivalente a al menos 4 veces la vida media de TKI o agentes quimioterapéuticos anteriores (imatinib y regorafenib: ≥ 1 semana; sunitinib: ≥ 2 semanas)
10. Consentimiento informado por escrito firmado

Criterios de exclusión:

1. Mujeres de potencial fértil que están embarazadas o amamantando
2. Mujeres u hombres que no están dispuestos a usar una anticoncepción efectiva durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento de investigación
3. Todos los participantes (tanto hombres como mujeres) deben usar la anticoncepción de la barrera durante el período de tratamiento y durante al menos 1 mes después de la dosis final
4. Las mujeres con potencial de maternidad se definen como mujeres sexualmente maduras que no han sufrido histerectomía o que no han sido naturalmente posmenopáusicas durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, tuvieron menstruación en los últimos 12 meses)
5. Historia de cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción: infarto de miocardio, angina severa o inestable, cirugía de derivación de la arteria coronaria o periférica, insuficiencia cardíaca congestiva clasificada como NYHA Clase III o IV, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (TIA), o Arrhitmias clínicamente significativos que requieren tratamiento con tratamiento
6. Infección activa no controlada
7. Diabetes mellitus con signos clínicamente significativos de enfermedad vascular periférica
8. Enfermedad hepática aguda o crónica, o cualquier trastorno hepático crónico (los pacientes con hepatitis B crónica estable son elegibles)
9. Toxicidades gastrointestinales no controladas mayores que el grado 2 según NCI-CTCAE (por ejemplo, náuseas, diarrea, vómitos)
10. Cualquier condición médica o psiquiátrica aguda o crónica severa, o hallazgo anormal clínicamente significativo, que puede aumentar el riesgo asociado con la participación del estudio o la administración de medicamentos de investigación, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, según lo determinado por el investigador.
11. Historia de hemorragia potencialmente mortal o cualquier evento de sangrado de grado 3 o 4 que requiere transfusión, intervención endoscópica o procedimiento quirúrgico dentro de los 3 meses previos al inicio del medicamento del estudio
12. El tratamiento con agentes anticoagulantes sistémicos o antitrombóticos clínicamente significativos dentro de los 7 días previos al consentimiento que, en opinión del investigador, puede poner en riesgo al paciente. El uso de aspirina se permite hasta una dosis máxima de 325 mg/día
13. Hipertensión no controlada (presión arterial ≥ 140/90 mmHg) que no se maneja adecuadamente con medicamentos, o un cambio en el régimen antihipertensivo dentro de los 7 días previos al consentimiento; Dichos pacientes pueden tener un mayor riesgo durante la terapia con inhibidores de VEGF
14. Cirugía mayor, trauma significativo (por ejemplo, fractura ósea) o heridas no curadas dentro de las 3 semanas previas al consentimiento (los procedimientos como la inserción del catéter no se consideran importantes)
15. Historia de otras condiciones cardiovasculares o vasculares significativas dentro de los 6 meses previos al consentimiento de que, en opinión del investigador, puede poner al paciente en riesgo durante la terapia con inhibidores de VEGF, incluida, entre otros, crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (TIA) o enfermedad vascular periférica clínica clínica clínica clínica
16. Glomerulonefritis clínicamente significativa, nefritis tubulointersticial probada por biopsia, nefropatía por cristal u otra historia de insuficiencia renal
17. Diagnóstico conocido de infección por VIH (las pruebas de VIH no son obligatorias)
18. Historia de otra malignidad primaria que recientemente se ha vuelto clínicamente significativa o actualmente requiere una intervención activa
19. Evidencia de metástasis cerebral en imágenes radiológicas (por ejemplo, TC o MRI) en pacientes que presentan síntomas sugestivos de afectación del sistema nervioso central
20. Antecedentes de trastorno por abuso de alcohol o sustancias