Lenvatinib après progression sur l'imatinib, le sunitinib et le régorafenib pour les patients GIST (LONGIST)

Critères d'inclusion:

1. Âge ≥ 20 ans au moment de la fourniture d'un consentement éclairé écrit.
2. GIST métastatique et / ou avancé (non résécable ou récurrent) avec positivité pour CD117 (+), DOG-1 (+), ou portant des mutations dans les gènes Kit ou PDGFRα.

3. Échec documenté d'un traitement antérieur avec l'imatinib, le sunitinib et le régorafenib en raison de la progression de la maladie et / ou de l'intolérance.

   • Remarque: il n'y a aucune limitation au nombre de thérapies antérieures. L'utilisation préalable d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKIS) ou de chimiothérapie en combinaison avec l'imatinib, le sunitinib ou le régorafenib est autorisé.

   • La progression de la maladie est définie comme:

     1. Augmentation de la taille de la tumeur de ≥ 20% par Méréciste version 1.1
     2. Émergence de nouvelles lésions sans équivoque (à l'exclusion des petites lésions hépatiques kystiques nouvellement développées dans les 6 mois après le début du traitement TKI)
     3. Apparence de nouveaux nodules solides dans les masses kystiques
     4. Augmentation de la taille des nodules solides existants dans les masses kystiques (> 20%)

   • L'intolérance aux TKI antérieures est définie comme:

     1. Conformité au médicament <75% en raison de la toxicité non hématologique ≥ de grade 2, malgré la réduction de la dose à un niveau en dessous de la dose standard (c'est-à-dire l'imatinib 300 mg / jour; sunitinib 37,5 mg / jour sur un calendrier de 4 semaines / 2 semaines ou 25 mg / jour sur un calendrier continu; Regorafenib 120 mg / jour) ou 25 mg / jour;
     2. Malgré la même réduction de la dose que ci-dessus, la survenue de neutropénie fébrile, de neutropénie de grade 4 durée de plus de 6 jours, de thrombocytopénie de grade 4, de thrombocytopénie de grade 3 avec une toxicité cliniquement significative, ou de grade 3-4 ou de toxicité non hématologue ≥ grade 2
4. État de performance ECOG de 0-2.
5. Toutes les toxicités des traitements précédents doivent s'être remis en grade 0 ou 1 selon NCI-CTCAE version 5.0.
6. Au moins une lésion mesurable telle que définie par la version Méréciste 1.1.

7. Merce osseuse adéquate, hépatique, rénal et autre fonction d'organe:

   • Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1 500 / mm³
   • Plaquettes ≥ 100 000 / mm³
   • Hémoglobine ≥ 8,0 g / dl
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN)
   • AST / ALT ≤ 2,5 × ULN (ou ≤ 5 × ULN en cas de métastases hépatiques)
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × uln
8. Espérance de vie ≥ 12 semaines
9. Une période de lavage équivalente à au moins 4 fois la demi-vie des agents TKI ou chimiothérapeutiques précédents est nécessaire (imatinib et régorafenib: ≥ 1 semaine; sunitinib: ≥ 2 semaines)
10. Signé consentement éclairé écrit

Critères d'exclusion:

1. Femmes de potentiel de procréation qui sont enceintes ou qui allaitent
2. Femmes ou hommes qui ne veulent pas utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament enquête
3. Tous les participants (hommes et femmes) doivent utiliser la contraception des barrières pendant la période de traitement et pendant au moins 1 mois après la dose finale
4. Les femmes de potentiel de procréation sont définies comme des femmes mûres sexuellement qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire que les menstruations au cours des 12 derniers mois)
5. Antécédents de l'une des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'inscription: infarctus du myocarde, chirurgie sévère ou instable d'angine d'angine de poitrine, coronarienne ou périphérique, insuffisance cardio
6. Infection active non contrôlée
7. Diabète sucré avec des signes cliniquement significatifs de maladie vasculaire périphérique
8. Une maladie hépatique aiguë ou chronique, ou tout trouble hépatique chronique (les patients atteints d'hépatite chronique B stable sont éligibles)
9. Toxicités gastro-intestinales non contrôlées supérieures à la grade 2 selon les NCI-CTCAE (par exemple, nausées, diarrhée, vomissements)
10. Toute condition médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sévère, ou une constatation de laboratoire anormale cliniquement significative, qui peut augmenter le risque associé à la participation de l'étude ou à l'administration de médicaments recherchés, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, tel que déterminé par l'investigateur
11. Antécédents de saignement mortel ou tout événement de saignement de grade 3 ou 4 nécessitant une transfusion, une intervention endoscopique ou une procédure chirurgicale dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude
12. Le traitement avec des agents anticoagulants systémiques ou antithrombotiques cliniquement significatifs dans les 7 jours précédant son consentement qui, de l'avis de l'enquêteur, peuvent mettre le patient en danger. L'utilisation de l'aspirine est autorisée jusqu'à une dose maximale de 325 mg / jour
13. Hypertension non contrôlée (pression artérielle ≥ 140/90 mmHg) qui n'est pas gérée de manière adéquate avec des médicaments ou le changement du régime antihypertenseur dans les 7 jours précédant le consentement; Ces patients peuvent être à risque accru pendant le traitement des inhibiteurs du VEGF
14. Chirurgie majeure, traumatisme significatif (par exemple, fracture osseuse) ou plaies non guéris dans les 3 semaines précédant le consentement (des procédures telles que l'insertion du cathéter ne sont pas considérées comme majeures)
15. Antécédents d'autres conditions cardiovasculaires ou vasculaires importantes dans les 6 mois précédant leur consentement qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent placer le patient à risque pendant la thérapie inhibiteur du VEGF, y compris mais sans s'y limiter
16. Glomérulonéphrite cliniquement significative, néphrite tubulo-interstitielle prouvée à la biopsie, néphropathie cristalline ou autres antécédents d'insuffisance rénale
17. Diagnostic connu de l'infection par le VIH (le test du VIH n'est pas obligatoire)
18. L'histoire d'une autre malignité primaire qui est récemment devenue cliniquement significative ou nécessite actuellement une intervention active
19. Preuve de métastases cérébrales sur l'imagerie radiologique (par exemple, CT ou IRM) chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte au système nerveux central
20. Antécédents de trouble de l'alcool ou de la toxicomanie