Ленватиниб после прогрессирования иматиниба, сунитиниба и регорафениба для пациентов с Гистом (LONGIST)

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 20 лет на момент предоставления письменного информированного согласия.
2. Гистологически подтвержденная метастатическая и/или продвинутая (неоперабельная или рецидивирующая) GIST с позитивностью для мутаций CD117 (+), DOG-1 (+) или укрывающихся в генах KIT или PDGFRα.

3. Задокументированная неудача предшествующего лечения с помощью иматиниба, сунитиниба и регорафениба из -за прогрессирования и/или непереносимости заболевания.

   • ПРИМЕЧАНИЕ. Нет ограничений на количество предыдущих методов лечения. Предварительное использование других ингибиторов тирозинкиназы (TKI) или химиотерапии в сочетании с иматинибом, сунитинибом или регорафенибом разрешено.

   • Прогрессирование заболевания определяется как:

     1. Увеличение размера опухоли на ≥ 20% на MRECIST версию 1.1
     2. Появление однозначных новых поражений (за исключением недавно развитых небольших кистозных поражений печени в течение 6 месяцев после начала лечения TKI)
     3. Появление новых твердых узлов в кистозных массах
     4. Увеличение размера существующих твердых узелков в кистозных массах (> 20%)

   • Непереносимость предыдущей TKI определяется как:

     1. Соответствие лекарств <75% из-за негематологической токсичности ≥ 2 степени, несмотря на снижение дозы до одного уровня ниже стандартной дозы (то есть, иматиниб 300 мг/день; сунитиниб 37,5 мг/день в 4-недельном/2-недельном расписании или 25 мг/день в постоянном графике; Регорфениб 120 мг/день)) или 25 мг/день в постоянном графике; Регорфениб 120 мг/день) или 25 мг/день в постоянном графике; Рекоррофениб 120 мг/день) или 25 мг/день.
     2. Несмотря на то же снижение дозы, что и выше, возникновение фебрильной нейтропении, нейтропения 4 степени, длится более 6 дней, тромбоцитопения 4, тромбоцитопении 3 степени с клинически значимым кровотечением или 3-4 степени или стойкому ≥ негематологии.
4. Состояние производительности ECOG 0-2.
5. Все токсичности из предыдущих процедур должны быть восстановлены до 0 или 1 класса в соответствии с NCI-CTCAE версией 5.0.
6. По крайней мере, одно измеримое поражение, как определено MRECIST версия 1.1.

7. Адекватный костный мозг, печень, почечная и другая функция органов:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм³
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мм³
   • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхний предел нормального (ULN)
   • AST/Alt ≤ 2,5 × ULN (или ≤ 5 × ULN в случае метастазов в печени)
   • Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × uln
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
9. Период вымывания, эквивалентный не менее 4 раза, требуется период полураспада предыдущих TKI или химиотерапевтических агентов (иматиниб и регорафениб: ≥ 1 неделя; сунитиниб: ≥ 2 недели)
10. Подписано письменное информированное согласие

Критерии исключения:

1. Женщины детородного потенциала, которые беременны или кормят грудью
2. Женщины или мужчины, не желающие использовать эффективную контрацепцию в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата
3. Все участники (как мужчины, так и женщины) должны использовать барьерную контрацепцию в течение периода лечения и не менее 1 месяца после окончательной дозы
4. Женщины детородного потенциала определяются как сексуально зрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не были естественным образом постменопауза в течение как минимум 12 месяцев подряд (то есть, имели менструацию в течение последних 12 месяцев)) имели менструацию в течение последних 12 месяцев)
5. История любого из следующего за 6 месяцев до зачисления: инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия, коронарная или периферическая артерия по обхождению артерии, застойная сердечная недостаточность, классифицированная как NYHA Class III или IV, инсульт или преходящая ишемическая атака (TIA) или клинически значимые аритмии, требующие лечения инсульта или преходящего ишемическом приступа (TIA), или клинически значимых аритмии, требующих лечения инсульта или преходящего ишемического приступа (TIA) или клинически значимых
6. Неконтролируемая активная инфекция
7. Сахарный диабет с клинически значимыми признаками периферических сосудистых заболеваний
8. Острые или хронические заболевания печени или любое хроническое печеночное расстройство (пациенты со стабильным хроническим гепатитом В имеют право)
9. Неконтролируемая желудочно-кишечная токсичность, превышающая 2 степени в соответствии с NCI-CTCAE (например, тошнота, диарея, рвота)
10. Любые тяжелые острые или хронические медицинские или психиатрические условия, или клинически значимые аномальные лабораторные обнаружения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или исследований, управление лекарствами, или мешать интерпретации результатов исследования, как определено исследователем.
11. История опасного для жизни кровотечения или любого случая кровотечения 3 или 4 классов, требующего переливания, эндоскопического вмешательства или хирургической процедуры в течение 3 месяцев до начала учебного препарата
12. Лечение клинически значимыми системными антикоагулянтами или антитромботическими агентами в течение 7 дней до согласия, что, по мнению исследователя, может подвергнуть пациента риску. Использование аспирина разрешено до максимальной дозы 325 мг/день
13. Неконтролируемая гипертония (артериальное давление ≥ 140/90 мм рт. Ст.), Которую, не достаточное управление с помощью лекарств или изменения в антигипертензивном режиме в течение 7 дней до согласия; Такие пациенты могут подвергаться повышенному риску во время терапии ингибиторов VEGF
14. Основная хирургия, значительная травма (например, перелом кости) или не измельченные раны в течение 3 недель до согласия (такие процедуры, как вставка катетера, не считаются основными).
15. История других значимых сердечно -сосудистых или сосудистых состояний в течение 6 месяцев до согласия, что, по мнению исследователя, может поставить пациента с риском во время терапии ингибиторами VEGF, включая, помимо прочего, гипертоническое кризис, гипертоническая энцефалопатия, инсульт, временный атак (TIA), или клинически значимая заболевание перипрохедания, сосудистое заболевание, инсульт, переходной атака (TIA) или клинически значимая периперия сосудистая энцефалопатия, инсульт, переходные атаки (TIA) или клинически значимая периперия сосудистой энцера
16. Клинически значимый гломерулонефрит, прописанный биопсией тубулоинтерстициальный нефрит, кристаллическая нефропатия или другая история почечной недостаточности
17. Известный диагноз ВИЧ -инфекции (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
18. История другого первичного злокачественного новообразования, которая недавно стала клинически значимой или в настоящее время требует активного вмешательства
19. Свидетельство метастазирования головного мозга при радиологической визуализации (например, КТ или МРТ) у пациентов с симптомами, наводящими на наводнение на участие центральной нервной системы
20. История расстройства алкоголя или злоупотребления психоактивными веществами