CAPELA研究：ER阳性乳腺癌中卡培他滨联合依拉司群对比卡培他滨单药的II期随机临床试验 (CAPELA)

纳入标准：

• 参与者必须经组织学确诊为雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性转移性或局部复发不可切除（晚期）浸润性乳腺癌。

ER和HER2检测应在CLIA认证机构中按照机构指南进行。 ER必须在最近一次受体检测的活检标本中≥10%。 HER2阳性/阴性染色的临界值应符合当前ASCO/CAP（美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院）指南

• 参与者必须进行标准护理检测以记录ESR1突变状态。 对于无ESR1突变的患者，此结果必须来自2个月内。

  • 符合条件的ESR1突变：E380Q、V422del、S436P、L536H、L536P、L536R、Y537C、Y537D、Y537N、Y537S、D538G
• 女性或男性年龄≥18岁。 由于目前尚无卡培他滨联合elacestrant用于<18岁参与者的剂量或不良事件数据，因此本研究排除<18岁者

• 女性必须处于绝经后状态，定义如下：

  • 年龄≥60岁
  • 年龄<60岁且闭经12个月或以上（无化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制情况下），且FSH和雌二醇处于当地正常范围的绝经后水平
  • 研究入组前连续使用GnRH激动剂至少三个月的绝经前女性符合资格。 该组女性必须在整个方案治疗期间持续使用GnRH激动剂。
  • 手术后充分愈合的双侧卵巢切除术或全子宫切除术术后状态
• 必须根据RECIST 1.1标准具有可测量或可评估病灶。 必须在转移背景下至少接受过一线内分泌治疗后进展，或在辅助内分泌治疗期间或结束后一年内复发
• 晚期疾病背景下允许最多接受过两种既往内分泌治疗（联合或不联合靶向治疗）。 若患者在辅助内分泌治疗期间或结束后一年内复发，将计为一线治疗。
• 需要既往接受过CDK4/6抑制剂治疗（辅助或转移背景下），除非CDK4/6抑制剂存在禁忌症（CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗计为一线内分泌治疗）。
• 参与者在转移背景下必须持续接受既往内分泌治疗（单独或联合CDK4/6抑制剂）且在入组前至少6个月内无进展。 该方案无需是入组前的最新方案。 若患者在辅助内分泌治疗后进展且未接受转移背景治疗，则必须是在至少两年辅助内分泌治疗后进展。
• 允许既往使用alpelisib联合内分泌治疗（计为一线内分泌治疗）。
• 允许既往使用everolimus联合内分泌治疗（计为一线内分泌治疗）。
• 允许既往使用capivasertib联合内分泌治疗（计为一线内分泌治疗）
• 允许既往使用fulvestrant。 不允许既往使用elacestrant，但允许既往使用其他口服SERD。
• 转移背景下不允许既往接受过化疗方案。
• 参与者可能接受过姑息性放疗，但入组时必须未出现>1级的治疗相关毒性，且必须在注册前>14天完成治疗。
• ECOG PS 0-1

• 足够的血液学、肝脏和肾脏功能，定义如下：

  • 绝对中性粒细胞计数 > 1,500/μL
  • 血小板 > 100,000/μL
  • 血红蛋白 > 9 g/dL（允许输血达到此标准）总胆红素 < 1.5倍机构正常值上限（ULN）或有记录Gilbert综合征时<3倍机构ULN
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）< 2.5倍机构ULN，或有记录肝转移受试者≤5倍机构ULN
  • 肌酐水平高于机构ULN的受试者肌酐清除率 > 30 mL/min/1.73 m2
• 育龄女性、通过使用GNRH激动剂达到绝经状态的女性及男性必须同意在整个方案治疗期间及末次卡培他滨给药后至少6个月内采取充分避孕措施。

• 绝经前女性必须进行血清或尿液妊娠试验且结果为阴性。 以下女性参与者无需进行妊娠试验：

  • 年龄>60岁；或
  • 年龄<60岁且子宫完整、连续闭经12个月或以上且雌激素（雌二醇）和FSH水平处于绝经后范围；或
  • 双侧卵巢切除术、全子宫切除术或双侧输卵管结扎术后状态
• 参与者必须能够吞咽并保留口服药物。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

• HIV感染参与者必须在ART治疗下HIV控制良好，定义为：

  1. 接受ART治疗的参与者筛查时CD4+ T细胞计数≥350个/mm3。
  2. 接受ART治疗的参与者必须达到并维持病毒学抑制，定义为筛查时及筛查前至少12周内使用当地可用检测方法确认HIV RNA水平低于50或LLOQ（低于检测限）。
  3. 建议参与者在过去12个月内未发生任何艾滋病定义的机会性感染。
  4. 接受ART治疗的参与者必须在研究入组前（第1天）至少4周内保持稳定方案（无药物变更或剂量调整），并同意在整个研究期间继续ART治疗。 联合ART方案不得包含任何与CYP3A4抑制剂/诱导剂/底物存在相互作用的抗逆转录病毒药物。

注：除非当地卫生部门强制要求，筛查时无需进行HIV检测。

• HBsAg阳性参与者若已接受HBV抗病毒治疗至少4周，且在分配前HBV病毒载量检测不到，则符合资格。

注：参与者应在整个研究干预期间持续抗病毒治疗，并在研究干预完成后遵循当地HBV抗病毒治疗指南。

除非以下情况，否则无需进行乙型肝炎筛查检测：

• 已知HBV感染史
• 当地卫生部门强制要求 有HCV感染史的参与者若筛查时HCV病毒载量检测不到则符合资格。 注：参与者必须在分配前至少4周完成治愈性抗病毒治疗。

除非以下情况，否则无需进行丙型肝炎筛查检测：

• 已知HCV感染史
• 当地卫生部门强制要求

排除标准：

• 入组前<14天内接受过内分泌和/或生物治疗，或尚未从任何既往治疗相关毒性中恢复的参与者（必须恢复至不超过1级；脱发、感觉神经病变≤2级，或研究者判断不构成安全风险的其他≤2级毒性可接受）。 此为最小化药物相互作用风险并明确未来毒性病因。
• 正在同时接受其他研究药物治疗的参与者。 此为最小化药物相互作用风险并明确未来毒性病因。
• 疾病快速进展、有症状、内脏扩散，使参与者在短期内面临危及生命的并发症风险。 此类患者可能无法从本方案中获益。
• 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏史。 此类患者使用卡培他滨易出现显著毒性。
• 患有活动性脑转移的参与者。 允许接受过SRS（7天洗脱期）或WBRT（14天洗脱期）治疗的无症状且无需系统性类固醇管理症状的脑转移，或未治疗的无症状脑转移（尺寸<1cm）。 软脑膜疾病患者不符合资格。 此类患者可能无法从本方案中获益。
• 未控制的合并疾病包括但不限于：需要系统性治疗的活动性感染、具有临床意义的心血管疾病包括：脑血管意外/卒中（入组前<6个月）、心肌梗死（入组前<6个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏病协会分级II级）或需要药物治疗的严重心律失常、未控制的糖尿病、可能影响elacestrant吸收的胃肠道疾病、炎症性肠病或慢性腹泻、短肠综合征或全胃切除、或限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况。 活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染。 遵守研究要求的能力应由各研究者在筛选参与研究时评估。 这可能增加治疗毒性风险并可能降低对研究方案的依从性。
• 有其他恶性肿瘤史的个体不符合资格，以下情况除外：（1）有其他恶性肿瘤史的个体若已无病至少3年且研究者认为该恶性肿瘤复发风险低，则符合资格。 （2）以下癌症若在过去5年内诊断和治疗则符合资格：乳腺导管原位癌、宫颈原位癌和皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。 既往恶性肿瘤史使患者面临既往恶性肿瘤复发或第二恶性肿瘤进展的风险，这将使本试验终点解读复杂化。
• 正在接受P-糖蛋白敏感底物药物（达比加群、地高辛、非索非那定）或BRCP（瑞舒伐他汀、柳氮磺吡啶）治疗。 这些药物与研究药物存在潜在药物相互作用。
• 首次研究治疗给药前2周内或五个消除半衰期内（以较长者为准）接受过强效CYP3A抑制剂治疗且无法替换。
• 需要同时使用经CYP3A代谢且治疗窗窄的药物治疗的医学状况，且无法考虑剂量调整。 参见附录D中CYP3A底物药物列表。 这些药物与研究药物存在潜在药物相互作用。
• 女性参与者处于哺乳期或正在哺乳。 这些药物在妊娠或哺乳期患者中的安全性未知。