PhII Randomisierte CAPecitabin + ELAcestrant vs. Capecitabin allein bei ER+ Brustkrebs (CAPELA) (CAPELA)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen histologisch bestätigten, östrogenrezeptorpositiven (ER+), HER2-negativen metastasierten oder lokal rezidivierten, nicht resektierbaren (fortgeschrittenen) invasiven Brustkrebs haben.

ER- und HER2-Messungen sollten gemäß den institutionellen Richtlinien in einer CLIA-zertifizierten Umgebung durchgeführt werden. ER muss ≥ 10 % in der letzten Biopsie betragen, in der Rezeptortests durchgeführt wurden. Grenzwerte für positive/negative HER2-Färbung sollten gemäß den aktuellen ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) Richtlinien erfolgen

• Teilnehmer müssen über eine Standarduntersuchung verfügen, die den ESR1-Mutationsstatus dokumentiert. Bei Patienten ohne ESR1-Mutation muss dieses Ergebnis innerhalb der letzten 2 Monate vorliegen.

  • qualifizierende ESR1-Mutationen: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Frauen oder Männer im Alter ≥ 18 Jahren. Da keine Dosierungs- oder unerwünschte Ereignisdaten für die Verwendung von Capecitabin in Kombination mit Elacestrant bei Teilnehmern <18 Jahren verfügbar sind, sind diese von dieser Studie ausgeschlossen

• Frauen müssen postmenopausal sein, was wie folgt definiert ist:

  • Alter ≥ 60 Jahre
  • Alter < 60 und Amenorrhoe für 12 oder mehr Monate (ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder ovarielle Suppression) und FSH und Östradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokalem Normalbereich
  • Prämenopausale Frauen, die mindestens drei aufeinanderfolgende Monate vor Studieneinschluss einen GnRH-Agonisten eingenommen haben, sind teilnahmeberechtigt. Frauen in dieser Gruppe MÜSSEN den GnRH-Agonisten für die Dauer der Protokollbehandlung weiter einnehmen.
  • Zustand nach beidseitiger Ovarektomie oder totaler Hysterektomie nach ausreichender postoperativer Heilung
• Müssen messbare oder bewertbare Erkrankung nach RECIST 1.1 haben. Müssen unter mindestens einer Linie endokriner Therapie im metastasierten Setting progrediert sein oder innerhalb eines Jahres nach adjuvanter endokriner Therapie rezidiviert sein
• Bis zu zwei vorherige endokrine Therapien (mit oder ohne zielgerichtete Behandlung) sind im fortgeschrittenen Krankheitsstadium erlaubt. Wenn ein Patient während oder innerhalb eines Jahres nach adjuvanter endokriner Therapie rezidiviert hat, wird dies als eine Behandlungslinie gezählt.
• Vorherige CDK4/6-Inhibition ist erforderlich (im adjuvanten oder metastasierten Setting), es sei denn, ein CDK4/6-Inhibitor ist kontraindiziert (CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit endokriner Behandlung wird als eine Linie endokriner Behandlung betrachtet).
• Teilnehmer müssen vor Studieneinschluss mindestens 6 Monate ohne Progression unter einer vorherigen endokrinen Behandlung allein oder in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor im metastasierten Setting geblieben sein. Dieses Regime muss nicht das letzte Regime vor Studieneinschluss sein. Wenn Patienten unter adjuvanter endokriner Behandlung progrediert sind und keine Behandlung im metastasierten Setting erhalten haben, müssen sie nach mindestens zwei Jahren adjuvanter endokriner Behandlungen progrediert sein.
• Vorheriges Alpelisib mit endokriner Behandlung ist erlaubt (gilt als eine Linie endokriner Behandlung).
• Vorheriges Everolimus mit endokriner Behandlung ist erlaubt (gilt als eine Linie endokriner Behandlung).
• Vorheriges Capivasertib mit endokriner Behandlung ist erlaubt (gilt als eine Linie endokriner Behandlung)
• Vorheriges Fulvestrant ist erlaubt. Vorheriges Elacestrant ist NICHT erlaubt, aber vorherige andere orale SERD sind erlaubt.
• Keine vorherige Chemotherapie ist im metastasierten Setting erlaubt.
• Teilnehmer können eine palliative Strahlentherapie erhalten haben, dürfen aber bei Studieneinschluss keine behandlungsbedingten Toxizitäten > Grad 1 aufweisen und müssen die Behandlung > 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen haben.
• ECOG PS 0-1

• Ausreichende hämatologische, Leber- und Nierenfunktion, wie nachstehend definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/µL
  • Thrombozyten > 100.000/µL
  • Hämoglobin > 9 g/dL (Transfusion ist erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen) Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder < 3 x institutionelle ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionelle ULN, oder ≤ 5 x institutionelle ULN für Probanden mit dokumentierter Lebermetastasierung
  • Kreatinin-Clearance > 30 mL/min/1,73 m² für Probanden mit Kreatininwerten über der institutionellen ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen, die durch die Verwendung von GnRH-Agonisten postmenopausal gemacht wurden, und Männer müssen für die Dauer der Protokollbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Capecitabin eine angemessene Empfängnisverhütung zustimmen.

• Prämenopausale Frauen müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Ein Schwangerschaftstest muss nicht bei weiblichen Teilnehmern durchgeführt werden, die:

  • Alter > 60 Jahre; oder
  • Alter < 60 mit intaktem Uterus und Amenorrhoe für 12 aufeinanderfolgende Monate oder mehr UND Östrogen (Estradiol) und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich liegen; oder
  • Zustand nach beidseitiger Ovarektomie, totaler Hysterektomie oder beidseitiger Tubenligatur
• Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zurückzuhalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterschreiben.

• HIV-infizierte Teilnehmer müssen gut kontrolliertes HIV unter ART haben, definiert als:

  1. Teilnehmer unter ART müssen eine CD4+ T-Zellzahl ≥350 Zellen/mm³ zum Zeitpunkt des Screenings haben.
  2. Teilnehmer unter ART müssen eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 oder LLOQ (unterhalb der Nachweisgrenze) unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening.
  3. Es wird empfohlen, dass Teilnehmer in den letzten 12 Monaten keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen hatten.
  4. Teilnehmer unter ART müssen mindestens 4 Wochen vor Studieneinschluss (Tag 1) ein stabiles Regime ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassung eingenommen haben und sich einverstanden erklären, die ART während der gesamten Studie fortzusetzen. Das kombinierte ART-Regime darf keine antiretroviralen Medikamente enthalten, die mit CYP3A4-Inhibitoren/Induktoren/Substraten interagieren.

Hinweis: Kein HIV-Test ist beim Screening erforderlich, es sei denn, er wird von der lokalen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

• Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine HBV-antivirale Therapie erhalten haben und vor der Zuteilung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.

Hinweis: Teilnehmer sollten während der Studienintervention antiviral therapiert bleiben und lokale Richtlinien für die HBV-antivirale Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.

Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

• Bekannte Vorgeschichte einer HBV-Infektion
• Von der lokalen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben Teilnehmer mit HCV-Infektionsvorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist. Hinweis: Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Zuteilung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

Hepatitis-C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

• Bekannte Vorgeschichte einer HCV-Infektion
• Von der lokalen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die endokrine und/oder biologische Therapie < 14 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben oder die sich nicht von vorherigen behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben (müssen auf nicht mehr als Grad 1 erholt sein; Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere Grad ≤ 2 Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel). Dies dient dazu, das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen zu minimieren und die Ätiologie zukünftiger Toxizitäten zu klären.
• Teilnehmer, die gleichzeitig mit anderen Prüfpräparaten behandelt werden. Dies dient dazu, das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen zu minimieren und die Ätiologie zukünftiger Toxizitäten zu klären.
• Schnell fortschreitende, symptomatische, viszerale Ausbreitung der Erkrankung, die den Teilnehmer kurzfristig dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen aussetzt. Es ist wahrscheinlich, dass diese Patienten nicht von diesem Regime profitieren werden.
• Vorgeschichte von Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel. Patienten mit diesem Mangel sind anfällig für signifikante Toxizität durch Capecitabin.
• Teilnehmer mit aktiven Hirnmetastasen. Behandelte Hirnmetastasen, die asymptomatisch sind und keine systemischen Steroide zur Symptomkontrolle erfordern, sind erlaubt, wenn sie SRS (7-tägige Washout-Periode) oder WBRT (14-tägige Washout-Periode) erhalten haben oder asymptomatische unbehandelte Hirnmetastasen <1 cm. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Patienten von diesem Regime profitieren werden.
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen einschließlich, aber nicht beschränkt auf: andauernde oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen einschließlich: zerebrovaskulärer Insult/Schlaganfall (< 6 Monate vor Einschluss), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Einschluss), instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Klassifikation Klasse II) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, unkontrollierter Diabetes mellitus, gastrointestinale Störungen, die möglicherweise die Absorption von Elacestrant beeinflussen, entzündliche Darmerkrankung oder chronischer Durchfall, Kurzdarmsyndrom oder totale Gastrektomie oder psychische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken. Aktive Hepatitis-B- oder aktive Hepatitis-C-Infektion. Die Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, muss von jedem Prüfer zum Zeitpunkt des Screenings für die Studienteilnahme bewertet werden. Dies könnte das Toxizitätsrisiko durch die Behandlung erhöhen und möglicherweise die Adhärenz zum Studienprotokoll verringern.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind nicht teilnahmeberechtigt, außer in folgenden Umständen: (1) Personen mit einer Vorgeschichte anderer Malignome sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und vom Prüfer als geringes Risiko für ein Rezidiv dieses Malignoms eingestuft werden. (2) Personen mit folgenden Krebsarten sind teilnahmeberechtigt, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: duktales Karzinom in situ der Brust, Zervixkarzinom in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut. Eine Vorgeschichte von Vorerkrankungen mit Malignität setzt Patienten dem Risiko eines Rezidivs ihrer vorherigen Malignität oder des Fortschreitens eines zweiten Malignoms aus, was die Interpretation der Endpunkte dieser Studie erschweren würde.
• Laufende Behandlung mit Medikamenten, die empfindliche Substrate von P-Glykoprotein (Dabigatran, Digoxin, Fexofenadin) oder BRCP (Rosuvastatin, Sulfasalazin) sind. Diese Medikamente haben potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen mit den Studienpräparaten.
• Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studiengabe oder fünf Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, und die nicht ersetzt werden können.
• Medizinische Bedingungen, die die begleitende Verabreichung von Medikamenten mit einer engen therapeutischen Breite erfordern, die durch CYP3A metabolisiert werden und für die eine Dosisreduktion nicht in Betracht gezogen werden kann. Siehe Anhang D für eine Liste von Medikamenten, die CYP3A-Substrate sind. Diese Medikamente haben potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen mit den Studienpräparaten.
• Weibliche Teilnehmer, die stillen oder säugen. Die Sicherheit dieser Medikamente in der Schwangerschaft oder bei stillenden Patienten ist unbekannt.