Fase II Randomizado CAPecitabina + ELAcestrant vs. Capecitabina Isolada em Cancro da Mama RE+ (CAPELA) (CAPELA)

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter cancro da mama invasivo metastático ou localmente recorrente não ressecável (avançado) confirmado histologicamente como receptor de estrogénio positivo (ER+), HER2 negativo.

As medições de ER e HER2 devem ser realizadas de acordo com as diretrizes institucionais num ambiente aprovado pela CLIA. O ER deve ser ≥ 10% na biópsia mais recente em que foi realizado o teste de recetores. Os valores de corte para coloração HER2 positiva/negativa devem estar de acordo com as diretrizes atuais da ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)

• Os participantes devem ter testes de cuidados padrão documentando o estado da mutação ESR1. Em doentes sem mutação ESR1, este resultado deve ter sido obtido há menos de 2 meses.

  • mutações ESR1 qualificantes: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Mulheres ou homens com idade ≥ 18 anos. Como não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de capecitabina em combinação com elacestrant, participantes com <18 anos estão excluídos deste estudo

• As mulheres devem ser pós-menopáusicas, o que é definido como qualquer um dos seguintes:

  • Idade ≥ 60 anos
  • Idade < 60 e amenorreia durante 12 ou mais meses (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovárica) e FSH e estradiol dentro da faixa pós-menopáusica de acordo com o intervalo normal local
  • Mulheres pré-menopáusicas que tenham estado em agonista de GnRH durante pelo menos três meses consecutivos antes da entrada no estudo são elegíveis. As mulheres neste grupo DEVEM permanecer no agonista de GnRH durante a duração do tratamento do protocolo.
  • Estado pós-ooforectomia bilateral ou histerectomia total após cicatrização adequada pós-cirurgia
• Devem ter doença mensurável ou avaliável por RECIST 1.1. Devem ter progredido em pelo menos uma linha de terapia endócrina no cenário metastático ou recidivado durante ou dentro de um ano após terapia endócrina adjuvante
• São permitidas até duas terapias endócrinas prévias (com ou sem tratamento direcionado) no cenário de doença avançada. Se um doente recidivou durante ou dentro de um ano após terapia endócrina adjuvante, isso será contado como uma linha de tratamento.
• É necessária inibição prévia de CDK4/6 (em doença adjuvante ou metastática), a menos que um inibidor de CDK4/6 seja contraindicado (inibidor de CDK4/6 em combinação com tratamento endócrino é considerado como uma linha de tratamento endócrino).
• Os participantes devem ter permanecido num tratamento endócrino prévio sozinho ou em combinação com um inibidor de CDK4/6 no cenário metastático sem progressão durante pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. Este regime não precisa de ser o regime mais recente antes da entrada no estudo. Se os doentes progrediram em tratamento endócrino adjuvante e não receberam tratamento no cenário metastático, devem ter progredido após pelo menos dois anos de tratamentos endócrinos adjuvantes.
• É permitido alpelisib prévio com tratamento endócrino (considerado como uma linha de tratamento endócrino).
• É permitido everolimus prévio com tratamento endócrino (considerado uma linha de tratamento endócrino).
• É permitido capivasertib prévio com tratamento endócrino (considerado uma linha de tratamento endócrino)
• É permitido fulvestrant prévio. NÃO é permitido elacestrant prévio, mas é permitido outro SERD oral prévio.
• Não é permitido nenhum regime de quimioterapia prévio no cenário metastático.
• Os participantes podem ter recebido radioterapia para fins paliativos, mas não devem estar a experienciar toxicidades relacionadas com o tratamento > grau 1 na entrada no estudo e devem ter completado o tratamento > 14 dias antes do registo.
• ECOG PS 0-1

• Função hematológica, hepática e renal adequada, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/µL
  • Plaquetas > 100.000/µL
  • Hemoglobina > 9 g/dL (é permitida transfusão para cumprir este critério) Bilirrubina total < 1,5 x limite superior institucional ou normal (ULN) ou < 3 ULN institucional na presença de síndrome de Gilbert documentada
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN institucional, ou ≤ 5 ULN institucional para indivíduos com doença metastática documentada no fígado
  • Clearance de creatinina > 30 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do ULN institucional
• Mulheres em idade fértil, mulheres que se tornaram pós-menopáusicas através do uso de agonistas de GNRH, e homens devem concordar em usar contraceção adequada durante a duração do tratamento do protocolo e durante pelo menos 6 meses após a última dose de capecitabina.

• Mulheres pré-menopáusicas devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo. O teste de gravidez não precisa de ser realizado em participantes do sexo feminino que sejam:

  • Idade > 60 anos; ou
  • Idade < 60 com útero intacto e amenorreia durante 12 meses consecutivos ou mais E níveis de estrogénio (estradiol) e FSH estão dentro da faixa pós-menopáusica; ou
  • Estado pós-ooforectomia bilateral, histerectomia total ou ligadura tubária bilateral
• Os participantes devem ser capazes de engolir e reter medicação oral.
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Participantes infetados pelo VIH devem ter VIH bem controlado em TARV, definido como:

  1. Participantes em TARV devem ter uma contagem de células T CD4+ ≥350 células/mm3 no momento do rastreio.
  2. Participantes em TARV devem ter alcançado e mantido supressão virológica definida como nível de ARN do VIH confirmado abaixo de 50 ou LLOQ (abaixo do limite de deteção) usando o ensaio disponível localmente no momento do rastreio e durante pelo menos 12 semanas antes do rastreio.
  3. Recomenda-se que os participantes não tenham tido quaisquer infeções oportunistas definidoras de SIDA nos últimos 12 meses.
  4. Participantes em TARV devem ter estado num regime estável, sem alterações de medicamentos ou modificação de dose, durante pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo (Dia 1) e concordar em continuar TARV durante todo o estudo. O regime de TARV combinado não deve conter quaisquer medicamentos antirretrovirais que interajam com inibidores/indutores/substratos do CYP3A4.

Nota: Não é necessário teste de VIH no rastreio, a menos que exigido pela Autoridade de Saúde local.

• Participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para VHB durante pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral de VHB indetetável antes da alocação.

Nota: Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para VHB após conclusão da intervenção do estudo.

Testes de rastreio de hepatite B não são necessários, exceto se:

• História conhecida de infeção por VHB
• Exigido pela autoridade de saúde local Participantes com história de infeção por VHC são elegíveis se a carga viral do VHC for indetetável no rastreio. Nota: Os participantes devem ter completado terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da alocação.

Testes de rastreio de hepatite C não são necessários, exceto se:

• História conhecida de infeção por VHC
• Exigido pela autoridade de saúde local

Critérios de Exclusão:

• Participantes que tiveram terapia endócrina e/ou biológica < 14 dias antes de entrar no estudo ou aqueles que não recuperaram de quaisquer toxicidades relacionadas com tratamentos prévios (devem recuperar para não mais do que grau 1; alopécia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2, ou outra toxicidade Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis). Isto é para minimizar o risco de interações medicamentosas e clarificar a etiologia de toxicidades futuras.
• Participantes que estão a receber terapia concomitante com outros agentes investigacionais. Isto é para minimizar o risco de interações medicamentosas e clarificar a etiologia de toxicidades futuras.
• Progressão rápida, sintomática, visceral da doença colocando o participante em risco de complicações com risco de vida a curto prazo. É provável que estes doentes não beneficiem deste regime.
• História de deficiência de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD). Doentes com esta deficiência são propensos a toxicidade significativa da capecitabina.
• Participantes com metástases cerebrais ativas. São permitidas metástases cerebrais tratadas que são assintomáticas e não requerem esteroides sistémicos para gestão de sintomas se tiverem recebido SRS (período de washout de 7 dias) ou WBRT (período de washout de 14 dias) ou metástases cerebrais não tratadas assintomáticas medindo <1cm. Doentes com doença leptomeníngea não são elegíveis. É improvável que estes doentes beneficiem deste regime.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a: infeção contínua ou ativa que requer terapia sistémica, doença cardiovascular clinicamente significativa incluindo: acidente vascular cerebral/AVC (< 6 meses antes do recrutamento), enfarte do miocárdio (< 6 meses antes do recrutamento), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação da Associação Cardíaca de Nova Iorque Classe II), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação, diabetes mellitus não controlada, distúrbios gastrointestinais potencialmente afetando a absorção de elacestrant, doença inflamatória intestinal ou diarreia crónica, síndrome do intestino curto, ou ressecção gástrica total, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Infeção ativa por hepatite B ou hepatite C ativa. A capacidade de cumprir os requisitos do estudo deve ser avaliada por cada investigador no momento do rastreio para participação no estudo. Isto poderia aumentar o risco de toxicidade do tratamento e potencialmente diminuir a adesão ao protocolo do estudo.
• Indivíduos com história de uma neoplasia maligna diferente são inelegíveis exceto nas seguintes circunstâncias: (1) Indivíduos com história de outras neoplasias malignas são elegíveis se estiverem livres de doença durante pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa neoplasia maligna. (2) Indivíduos com os seguintes cancros são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: carcinoma ductal in situ da mama, cancro do colo do útero in situ, e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele. História de neoplasia maligna prévia coloca os doentes em risco de recorrência da sua neoplasia maligna prévia ou progressão de uma segunda neoplasia maligna o que complicaria a interpretação dos pontos finais deste ensaio.
• Tratamento contínuo com medicamentos que são substratos sensíveis da P-glicoproteína (dabigatrano, digoxina, fexofenadina) ou BRCP (rosuvastatina, sulfassalazina). Estes medicamentos têm potenciais interações medicamentosas com os agentes do estudo.
• Tratamento com inibidores fortes do CYP3A dentro de 2 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo ou cinco meias-vidas de eliminação, o que for mais longo e não possa ser substituído.
• Condições médicas que requerem administração concomitante de medicamentos com uma janela terapêutica estreita metabolizados pelo CYP3A e para os quais não pode ser considerada uma redução de dose. Consulte o Apêndice D para uma lista de medicamentos que são substratos do CYP3A. Estes medicamentos têm potenciais interações medicamentosas com os agentes do estudo.
• Participantes do sexo feminino a amamentar ou a lactar. A segurança destes medicamentos na gravidez ou em doentes a amamentar é desconhecida.