PhII Randomiserad CAPecitabin + ELAcestrant mot Capecitabin Ensamt i ER+ Bröstcancer (CAPELA) (CAPELA)

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha histologiskt bekräftad östrogenreceptorpositiv (ER+), HER2-negativ metastaserad eller lokalt återkommande oresekebar (avancerad) invasiv bröstcancer.

ER- och HER2-mätningar bör utföras enligt institutionella riktlinjer i en CLIA-godkänd miljö. ER måste vara ≥ 10 % på den senaste biopsin där receptoranalys utfördes. Gränsvärden för positiv/negativ HER2-färgning bör vara i enlighet med nuvarande ASCO/CAP-riktlinjer (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)

• Deltagare måste ha standardvårdtest som dokumenterar ESR1-mutationsstatus. Hos patienter utan ESR1-mutation måste detta resultat vara från inom 2 månader.

  • kvalificerande ESR1-mutationer: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Kvinnor eller män i åldern ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av kapecitabin i kombination med elacestrant är deltagare <18 år uteslutna från denna studie

• Kvinnor måste vara postmenopausala, vilket definieras som något av följande:

  • Ålder ≥ 60 år
  • Ålder < 60 och amenorré i 12 månader eller mer (i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovarialsuppression) och FSH och östradiol inom postmenopausala intervall enligt lokalt normalt intervall
  • Premenopausala kvinnor som har varit på en GnRH-agonist i minst tre på varandra följande månader före studiestart är berättigade. Kvinnor i denna grupp MÅSTE fortsätta med GnRH-agonisten under hela protokollbehandlingens varaktighet.
  • Status efter bilateral ooforektomi eller total hysterektomi efter tillräcklig läkning efter operationen
• Måste ha mätbar eller utvärderbar sjukdom enligt RECIST 1.1. Måste ha progress på minst en linje endokrin terapi i den metastaserade miljön eller återkommit på eller inom ett år efter adjuvans endokrin terapi
• Upp till två tidigare endokrina terapier (med eller utan målriktad behandling) är tillåtna i den avancerade sjukdomssituationen. Om en patient återkommit på eller inom ett år efter adjuvans endokrin terapi, skulle det räknas som en behandlingslinje.
• Tidigare CDK4/6-hämning krävs (i adjuvans eller metastaserad sjukdom), såvida inte en CDK4/6-hämmare är kontraindicerad (CDK4/6-hämmare i kombination med endokrin behandling anses vara en linje endokrin behandling).
• Deltagare måste ha fortsatt med en tidigare endokrin behandling ensam eller i kombination med en CDK4/6-hämmare i den metastaserade miljön utan progression i minst 6 månader före studiestart. Detta schema behöver inte vara det senaste schemat före studiestart. Om patienter har progress på adjuvans endokrin behandling och inte har fått behandling i den metastaserade miljön, måste de ha progress efter minst två års adjuvans endokrin behandling.
• Tidigare alpelisib med endokrin behandling är tillåten (anses som en linje endokrin behandling).
• Tidigare everolimus med endokrin behandling är tillåten (anses som en linje endokrin behandling).
• Tidigare capivasertib med endokrin behandling är tillåten (anses som en linje endokrin behandling)
• Tidigare fulvestrant är tillåten. Tidigare elacestrant är INTE tillåten, men tidigare andra orala SERD är tillåtna.
• Ingen tidigare kemoterapiregim är tillåten i den metastaserade miljön.
• Deltagare kan ha fått strålterapi i palliativt syfte men får inte uppleva grad >1 behandlingsrelaterade toxiciteter vid studiestart och måste ha avslutat behandling > 14 dagar före registrering.
• ECOG PS 0-1

• Tillräcklig hematologisk, levers och njurfunktion, enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal > 1 500/µL
  • Trombocyter > 100 000/µL
  • Hemoglobin > 9 g/dL (transfusion är tillåten för att uppfylla detta kriterium) Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell övre gräns eller normal (ULN) eller < 3 institutionell ULN vid dokumenterat Gilberts syndrom
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionell ULN, eller ≤ 5 institutionell ULN för försökspersoner med dokumenterad metastatisk sjukdom i levern
  • Kreatininclearance > 30 mL/min/1,73 m² för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell ULN
• Kvinnor i barnafödande ålder, kvinnor som har blivit postmenopausala genom användning av GNRH-agonister och män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel under hela protokollbehandlingens varaktighet och i minst 6 månader efter den sista dosen av kapecitabin.

• Premenopausala kvinnor måste ha ett negativt serum- eller urintest för graviditet. Graviditetstest behöver inte genomföras hos kvinnliga deltagare som är:

  • Ålder > 60 år; eller
  • Ålder < 60 med intakt livmoder och amenorré i 12 på varandra följande månader eller mer OCH östrogen (östradiol) och FSH-nivåer är inom postmenopausalt intervall; eller
  • Status efter bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubligatur
• Deltagare måste kunna svälja och behålla oral medicin.
• Förmåga att förstå och villighet att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

• HIV-infekterade deltagare måste ha välkontrollerad HIV på ART, definierat som:

  1. Deltagare på ART måste ha ett CD4+ T-cellantal ≥350 celler/mm³ vid tidpunkten för screening.
  2. Deltagare på ART måste ha uppnått och upprätthållit virologisk suppression definierad som bekräftad HIV-RNA-nivå under 50 eller LLOQ (under detektionsgränsen) med den lokalt tillgängliga analysen vid tidpunkten för screening och i minst 12 veckor före screening.
  3. Det rekommenderas att deltagare inte har haft några AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna.
  4. Deltagare på ART måste ha varit på ett stabilt schema, utan förändringar i läkemedel eller dosmodifikation, i minst 4 veckor före studiestart (dag 1) och samtycka till att fortsätta ART under hela studien. Kombinations-ART-schemat får inte innehålla några antiretrovirala läkemedel som interagerar med CYP3A4-hämmare/inducerare/substrat.

Obs: Ingen HIV-test krävs vid screening om inte påbjudet av lokal hälsomyndighet.

• Deltagare som är HBsAg-positiva är berättigade om de har fått HBV-antiviral terapi i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före allokering.

Obs: Deltagare bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV-antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

Hepatit B-screeningtest krävs inte om inte:

• Känd historik av HBV-infektion
• Påbjudet av lokal hälsomyndighet Deltagare med historik av HCV-infektion är berättigade om HCV-virusmängd är odetekterbar vid screening. Obs: Deltagare måste ha avslutat kurativ antiviral terapi minst 4 veckor före allokering.

Hepatit C-screeningtest krävs inte om inte:

• Känd historik av HCV-infektion
• Påbjudet av lokal hälsomyndighet

Exklusionskriterier:

• Deltagare som har haft endokrin och/eller biologisk terapi < 14 dagar före inträde i studien eller de som inte har återhämtat sig från några tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter (måste återhämta sig till inte mer än grad 1; alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2, eller annan Grad ≤ 2 toxicitet som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på undersökningsledarens bedömning är acceptabla). Detta för att minimera risken för läkemedelsinteraktioner och klargöra etiologin för framtida toxiciteter.
• Deltagare som får samtidig terapi med andra undersökningsläkemedel. Detta för att minimera risken för läkemedelsinteraktioner och klargöra etiologin för framtida toxiciteter.
• Snabbt progressiv, symptomatisk, visceral spridning av sjukdom som utsätter deltagaren för risk för livshotande komplikationer på kort sikt. Det är troligt att dessa patienter inte kommer att dra nytta av detta schema.
• Historik av dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist. Patienter med denna brist är benägna att få betydande toxicitet från kapecitabin.
• Deltagare med aktiva hjärnmetastaser. Behandlade hjärnmetastaser som är asymptomatiska och inte kräver systemiska steroider för symptomhantering är tillåtna om de har fått SRS (7-dagars utsöndring) eller WBRT (14-dagars utsöndring) eller asymptomatiska obehandlade hjärnmetastaser som mäter <1 cm. Patienter med leptomeningeal sjukdom är inte berättigade. Det är osannolikt att dessa patienter kommer att dra nytta av detta schema.
• Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive: cerebrovaskulär olycka/stroke (< 6 månader före registrering), hjärtinfarkt (< 6 månader före registrering), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering, okontrollerad diabetes mellitus, gastrointestinala störningar som potentiellt påverkar absorptionen av elacestrant, inflammatorisk tarmsjukdom eller kronisk diarré, kort tarmsyndrom, eller total gastrektomi, eller psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studie krav. Aktiv hepatit B eller aktiv hepatit C-infektion. Förmåga att följa studie krav ska bedömas av varje undersökningsledare vid tidpunkten för screening för studiedeltagande. Detta kan öka risken för toxicitet från behandling och potentiellt minska efterlevnaden av studieprotokollet.
• Individer med en historik av en annan malignitet är icke berättigade förutom i följande omständigheter: (1) Individer med en historik av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år och bedöms av undersökningsledaren vara med låg risk för återfall av den maligniteten. (2) Individer med följande cancerformer är berättigade om diagnosticerade och behandlade inom de senaste 5 åren: duktal carcinoma in situ i bröstet, cervikal cancer in situ och basalceller eller skivepitelcancer i huden. Historik av tidigare malignitet utsätter patienter för risk för återfall från deras tidigare malignitet eller progression av en andra malignitet som skulle komplicera tolkningen av ändpunkterna i detta försök.
• Pågående behandling med läkemedel som är känsliga substrat för P-glykoprotein (dabigatran, digoxin, fexofenadin) eller BRCP (rosuvastatin, sulfasalazin). Dessa läkemedel har potentiella läkemedelsinteraktioner med studieagenserna.
• Behandling med starka CYP3A-hämmare inom 2 veckor före första studiebehandlingens administrering eller fem eliminationshalveringstider, beroende på vilket som är längst och inte kan ersättas.
• Medicinska tillstånd som kräver samtidig administrering av läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster metaboliserat av CYP3A och för vilka en dosreduktion inte kan övervägas. Se Appendix D för en lista över läkemedel som är CYP3A-substrat. Dessa läkemedel har potentiella läkemedelsinteraktioner med studieagenserna.
• Kvinnliga deltagare som ammar eller ger bröst. Säkerheten för dessa läkemedel under graviditet eller hos ammande patienter är okänd.