Fáze II randomizované studie CAPecitabin + ELAcestrant vs. samotný kapacitabin u ER+ karcinomu prsu (CAPELA) (CAPELA)

Kriteria zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený estrogen receptor-pozitivní (ER+), HER2-negativní metastatický nebo lokálně recidivující neresekovatelný (pokročilý) invazivní karcinom prsu.

Stanovení ER a HER2 by mělo být provedeno podle institucionálních pokynů v prostředí schváleném CLIA. ER musí být ≥ 10 % na nejnovější biopsii, ve které bylo provedeno testování receptorů. Mezní hodnoty pro pozitivní/negativní barvení HER2 by měly být v souladu s aktuálními pokyny ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)

• Účastníci musí mít standardní vyšetření dokumentující stav mutace ESR1. U pacientů bez mutace ESR1 musí být tento výsledek z doby do 2 měsíců.

  • kvalifikující mutace ESR1: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích při použití kapecitabinu v kombinaci s elacestrantem, jsou účastníci <18 let věku z této studie vyloučeni.

• Ženy musí být postmenopauzální, což je definováno jako některá z následujících možností:

  • Věk ≥ 60 let
  • Věk < 60 a amenorea po dobu 12 nebo více měsíců (při absenci chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu nebo suprese vaječníků) a FSH a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místní normální hodnoty
  • Premenopauzální ženy, které užívaly agonistu GnRH alespoň po tři po sobě jdoucí měsíce před vstupem do studie, jsou způsobilé. Ženy v této skupině MUSÍ zůstat na agonistovi GnRH po celou dobu léčby podle protokolu.
  • Stav po bilaterální ovarektomii nebo totální hysterektomii po dostatečném zhojení po operaci
• Musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Musí mít progresi po alespoň jedné linii endokrinní terapie v metastatickém stavu nebo recidivu během nebo do jednoho roku po adjuvantní endokrinní terapii.
• Až dvě předchozí endokrinní terapie (s cílenou léčbou nebo bez ní) jsou povoleny v pokročilém stadiu onemocnění. Pokud se u pacienta objevila recidiva během nebo do jednoho roku po adjuvantní endokrinní terapii, počítá se to jako jedna linie léčby.
• Předchozí inhibice CDK4/6 je vyžadována (v adjuvantním nebo metastatickém onemocnění), pokud není kontraindikována inhibitor CDK4/6 (inhibitor CDK4/6 v kombinaci s endokrinní léčbou se považuje za jednu linii endokrinní léčby).
• Účastníci museli zůstat na předchozí endokrinní léčbě samotné nebo v kombinaci s inhibitorem CDK4/6 v metastatickém stavu bez progrese po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Tento režim nemusí být nejnovějším režimem před vstupem do studie. Pokud pacienti měli progresi při adjuvantní endokrinní léčbě a nebyli léčeni v metastatickém stadiu, musí mít progresi po alespoň dvou letech adjuvantní endokrinní léčby.
• Předchozí alpelisib s endokrinní léčbou je povolen (považuje se za linii endokrinní léčby).
• Předchozí everolimus s endokrinní léčbou je povolen (považuje se za linii endokrinní léčby).
• Předchozí capivasertib s endokrinní léčbou je povolen (považuje se za linii endokrinní léčby).
• Předchozí fulvestrant je povolen. Předchozí elacestrant NENÍ povolen, ale předchozí jiné perorální SERD je povoleno.
• V metastatickém stadiu není povolen žádný předchozí chemoterapeutický režim.
• Účastníci mohli podstoupit radioterapii pro paliativní účely, ale nesmí mít při vstupu do studie toxicitu související s léčbou vyšší než 1. stupně a musí mít léčbu dokončenou > 14 dní před registrací.
• ECOG PS 0-1

• Dostatečná hematologická, jaterní a renální funkce, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1 500/µL
  • Trombocyty > 100 000/µL
  • Hemoglobin > 9 g/dL (k dosažení tohoto kritéria je povolena transfuze) Celkový bilirubin < 1,5 × institucionální horní hranice normy (ULN) nebo < 3 × institucionální ULN při dokumentovaném Gilbertově syndromu
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 × institucionální ULN, nebo ≤ 5 × institucionální ULN u subjektů s dokumentovaným metastatickým postižením jater
  • Clearance kreatininu > 30 mL/min/1,73 m² u subjektů s hladinou kreatininu nad institucionální ULN
• Ženy v reprodukčním věku, ženy, které se staly postmenopauzálními použitím agonistů GNRH, a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu léčby podle protokolu a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce kapecitabinu.

• Premenopauzální ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Těhotenský test není nutné provádět u ženských účastnic, které:

  • jsou starší než 60 let; nebo
  • mají věk < 60 let s intaktní dělohou a amenoreou po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců nebo více A hladiny estrogenu (estradiolu) a FSH jsou v postmenopauzálním rozmezí; nebo
  • jsou po bilaterální ovarektomii, totální hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci
• Účastníci musí být schopni polykat a udržet perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

• HIV-pozitivní účastníci musí mít dobře kontrolované HIV na ART, definované jako:

  1. Účastníci na ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T-buněk ≥350 buněk/mm³.
  2. Účastníci na ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzená hladina HIV RNA pod 50 nebo LLOQ (pod limitem detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem.
  3. Doporučuje se, aby účastníci neměli v posledních 12 měsících žádné oportunní infekce definující AIDS.
  4. Účastníci na ART musí být na stabilním režimu, bez změn léků nebo úprav dávky, po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie (1. den) a souhlasit s pokračováním ART po celou dobu studie. Kombinační režim ART nesmí obsahovat žádná antiretrovirotika, která interagují s inhibitory/induktory/substráty CYP3A4.

Poznámka: Testování na HIV není při screeningu vyžadováno, pokud to nevyžaduje místní zdravotní úřad.

• Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou terapii HBV po dobu alespoň 4 týdnů a mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV před zařazením.

Poznámka: Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a dodržovat místní pokyny pro antivirovou terapii HBV po dokončení studijní intervence.

Testy na screening hepatitidy B nejsou vyžadovány, pokud:

• Známá anamnéza infekce HBV
• Podle nařízení místního zdravotního úřadu Účastníci s anamnézou infekce HCV jsou způsobilí, pokud je virová zátěž HCV při screeningu nedetekovatelná. Poznámka: Účastníci musí mít dokončenou léčebnou antivirovou terapii alespoň 4 týdny před zařazením.

Testy na screening hepatitidy C nejsou vyžadovány, pokud:

• Známá anamnéza infekce HCV
• Podle nařízení místního zdravotního úřadu

Kriteria vyloučení:

• Účastníci, kteří měli endokrinní a/nebo biologickou terapii < 14 dní před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotavili z jakýchkoli předchozích toxicit souvisejících s léčbou (musí se zotavit na nejvýše stupeň 1; alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiná toxicita stupně ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko dle posouzení investigátora jsou přijatelné). Cílem je minimalizovat riziko interakcí mezi léky a objasnit etiologii budoucích toxicit.
• Účastníci, kteří současně podstupují terapii s jinými vyšetřovanými látkami. Cílem je minimalizovat riziko interakcí mezi léky a objasnit etiologii budoucích toxicit.
• Rychle progresivní, symptomatické, viscerální šíření onemocnění, které vystavuje účastníka riziku život ohrožujících komplikací v krátkodobém horizontu. Je pravděpodobné, že tito pacienti z tohoto režimu nebudou mít prospěch.
• Anamnéza deficience dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD). Pacienti s tímto deficitem jsou náchylní k významné toxicitě z kapecitabinu.
• Účastníci s aktivními metastázami mozku. Léčené mozkové metastázy, které jsou asymptomatické a nevyžadují systémové steroidy pro zvládnutí příznaků, jsou povoleny, pokud podstoupily SRS (7denní vyplavování) nebo WBRT (14denní vyplavování) nebo asymptomatické neléčené mozkové metastázy měřící <1 cm. Pacienti s leptomeningeálním onemocněním nejsou způsobilí. Je nepravděpodobné, že by tito pacienti z tohoto režimu měli prospěch.
• Nekontrolovaná průvodní onemocnění včetně, ale ne omezeno na: probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou terapii, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně: cévní mozkové příhody/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarktu myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní anginy pectoris, městnavého srdečního selhání (≥ New York Heart Association klasifikace třídy II) nebo závažné srdeční arytmie vyžadující medikaci, nekontrolovaného diabetes mellitus, gastrointestinálních poruch potenciálně ovlivňujících absorpci elacestrantu, zánětlivého onemocnění střev nebo chronického průjmu, syndromu krátkého střeva nebo totální gastrektomie, nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studijních požadavků. Aktivní hepatitida B nebo aktivní hepatitida C. Schopnost dodržovat studijní požadavky musí být posouzena každým investigátorem v době screeningu pro účast ve studii. To by mohlo zvýšit riziko toxicity z léčby a potenciálně snížit adherenci ke studijnímu protokolu.
• Jedinci s anamnézou jiného maligního onemocnění jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností: (1) Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud jsou bez onemocnění alespoň 3 roky a jsou investigátorem považováni za nízké riziko recidivy této malignancy. (2) Jedinci s následujícími nádory jsou způsobilí, pokud byli diagnostikováni a léčeni v posledních 5 letech: duktální karcinom in situ prsu, karcinom děložního čípku in situ a bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže. Anamnéza předchozí malignancy vystavuje pacienty riziku recidivy z předchozí malignancy nebo progrese druhé malignancy, což by komplikovalo interpretaci koncových bodů této studie.
• Probíhající léčba léky, které jsou citlivými substráty P-glykoproteinu (dabigatran, digoxin, fexofenadin) nebo BRCP (rosuvastatin, sulfasalazin). Tyto léky mají potenciální interakce s vyšetřovanými látkami.
• Léčba silnými inhibitory CYP3A do 2 týdnů před podáním první studijní léčby nebo pěti eliminačních poločasů, podle toho, co je delší, a nelze je nahradit.
• Zdravotní stavy vyžadující souběžné podávání léků s úzkým terapeutickým oknem metabolizovaných CYP3A a u kterých nelze zvážit snížení dávky. Viz Dodatek D pro seznam léků, které jsou substráty CYP3A. Tyto léky mají potenciální interakce s vyšetřovanými látkami.
• Kojící nebo kojící ženské účastnice. Bezpečnost těchto léků v těhotenství nebo u kojících pacientek není známa.