PhII Randomizowane badanie porównujące CAPecytabinę + ELAcestrant vs. samą Kapecytybinę w raku piersi ER+ (CAPELA) (CAPELA)

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego estrogenowo-dodatniego (ER+), HER2-ujemnego, przerzutowego lub miejscowo nawrotowego, nieoperacyjnego (zaawansowanego) inwazyjnego raka piersi.

Oznaczenia ER i HER2 powinny być wykonane zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi w warunkach zatwierdzonych przez CLIA. ER musi wynosić ≥ 10% w najnowszej biopsji, w której wykonano badanie receptorów. Wartości odcięcia dla dodatniego/ujemnego barwienia HER2 powinny być zgodne z aktualnymi wytycznymi ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)

• Uczestnicy muszą mieć standardowe badanie dokumentujące status mutacji ESR1. U pacjentów bez mutacji ESR1 wynik ten musi pochodzić sprzed 2 miesięcy.

  • kwalifikujące mutacje ESR1: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Kobiety lub mężczyźni w wieku ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania lub zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania kapecytabiny w skojarzeniu z elacestrantem, uczestnicy w wieku <18 lat są wykluczeni z tego badania

• Kobiety muszą być w stanie pomenopauzalnym, co definiuje się jako którykolwiek z poniższych:

  • Wiek ≥ 60 lat
  • Wiek < 60 i brak miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy (przy braku chemioterapii, tamoksyfenu, toremifenu lub supresji jajników) oraz FSH i estradiol w zakresie pomenopauzalnym zgodnie z lokalnym zakresem normy
  • Kobiety w wieku przedmenopauzalnym, które przyjmowały agonistę GnRH przez co najmniej trzy kolejne miesiące przed wejściem do badania, są kwalifikowalne. Kobiety w tej grupie MUSZĄ kontynuować przyjmowanie agonisty GnRH przez cały okres leczenia zgodnie z protokołem.
  • Status po obustronnej owarektomii lub całkowitej histerektomii po odpowiednim gojeniu pooperacyjnym
• Musi mieć mierzalną lub ocenialną chorobę według RECIST 1.1. Musi mieć postęp po co najmniej jednej linii leczenia endokrynnego w warunkach przerzutowych lub nawrót w trakcie lub w ciągu roku po uzupełniającym leczeniu endokrynnym
• Dopuszcza się do dwóch wcześniejszych terapii endokrynnych (z leczeniem celowanym lub bez) w warunkach choroby zaawansowanej. Jeśli u pacjenta wystąpił nawrót w trakcie lub w ciągu roku po uzupełniającym leczeniu endokrynnym, będzie to liczone jako jedna linia leczenia.
• Wymagane jest wcześniejsze stosowanie inhibitorów CDK4/6 (w chorobie uzupełniającej lub przerzutowej), chyba że inhibitor CDK4/6 jest przeciwwskazany (inhibitor CDK4/6 w skojarzeniu z leczeniem endokrynnym jest uważany za jedną linię leczenia endokrynnego).
• Uczestnicy musieli pozostawać na wcześniejszym leczeniu endokrynnym samodzielnie lub w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 w warunkach przerzutowych bez progresji przez co najmniej 6 miesięcy przed wejściem do badania. Ten schemat nie musi być najnowszym schematem przed wejściem do badania. Jeśli pacjenci mieli progresję podczas uzupełniającego leczenia endokrynnego i nie otrzymali leczenia w warunkach przerzutowych, muszą mieć progresję po co najmniej dwóch latach uzupełniającego leczenia endokrynnego.
• Dopuszcza się wcześniejsze stosowanie alpelisybu z leczeniem endokrynnym (uznawane za linię leczenia endokrynnego).
• Dopuszcza się wcześniejsze stosowanie ewerolimusu z leczeniem endokrynnym (uznawane za linię leczenia endokrynnego).
• Dopuszcza się wcześniejsze stosowanie kapiwasertybu z leczeniem endokrynnym (uznawane za linię leczenia endokrynnego)
• Dopuszcza się wcześniejsze stosowanie fulwestrantu. Wcześniejsze stosowanie elacestrantu NIE jest dozwolone, ale wcześniejsze stosowanie innych doustnych SERD jest dozwolone.
• Nie dopuszcza się wcześniejszych schematów chemioterapii w warunkach przerzutowych.
• Uczestnicy mogli otrzymywać radioterapię w celach paliatywnych, ale nie mogą doświadczać toksyczności związanej z leczeniem o stopniu >1 przy wejściu do badania i muszą mieć zakończone leczenie > 14 dni przed rejestracją.
• ECOG PS 0-1

• Odpowiednia funkcja hematologiczna, wątrobowa i nerkowa, zdefiniowana poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów > 1 500/µL
  • Płytki krwi > 100 000/µL
  • Hemoglobina > 9 g/dL (dopuszcza się transfuzję w celu spełnienia tego kryterium) Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy instytucjonalnej (ULN) lub < 3 x ULN instytucjonalnej w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN instytucjonalnej, lub ≤ 5 x ULN instytucjonalnej dla pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby
  • Klirens kreatyniny > 30 mL/min/1,73 m2 dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej ULN instytucjonalnej
• Kobiety w wieku rozrodczym, kobiety, które zostały wprowadzone w stan pomenopauzalny za pomocą agonistów GNRH, oraz mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres leczenia zgodnie z protokołem i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce kapecytabiny.

• Kobiety w wieku przedmenopauzalnym muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu. Testowanie ciążowe nie musi być przeprowadzane u uczestniczek, które:

  • Mają wiek > 60 lat; lub
  • Mają wiek < 60 lat z nienaruszonymi macicami i brakiem miesiączki przez 12 kolejnych miesięcy lub więcej ORAZ poziom estrogenu (estradiolu) i FSH mieści się w zakresie pomenopauzalnym; lub
  • Są po obustronnej owarektomii, całkowitej histerektomii lub obustronnej podwiązaniu jajowodów
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać i utrzymywać lek doustny.
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

• Uczestnicy zakażeni HIV muszą mieć dobrze kontrolowane zakażenie HIV na ART, zdefiniowane jako:

  1. Uczestnicy na ART muszą mieć liczbę komórek T CD4+ ≥350 komórek/mm3 w momencie badań przesiewowych.
  2. Uczestnicy na ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 lub LLOQ (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w momencie badań przesiewowych i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniami przesiewowymi.
  3. Zaleca się, aby uczestnicy nie mieli żadnych oportunistycznych zakażeń definiujących AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
  4. Uczestnicy na ART muszą być na stabilnym schemacie, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed wejściem do badania (dzień 1) i zgodzić się na kontynuację ART przez cały okres badania. Kombinowany schemat ART nie może zawierać żadnych leków antyretrowirusowych, które wchodzą w interakcje z inhibitorami/induktorami/substratami CYP3A4.

Uwaga: Badanie na HIV nie jest wymagane podczas badań przesiewowych, chyba że jest wymagane przez lokalny organ zdrowia.

• Uczestnicy, którzy są HBsAg dodatni, są kwalifikowalni, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i mają niewykrywalne miano wirusa HBV przed alokacją.

Uwaga: Uczestnicy powinni pozostawać na terapii przeciwwirusowej przez cały okres interwencji badawczej i przestrzegać lokalnych wytycznych dotyczących terapii przeciwwirusowej HBV po zakończeniu interwencji badawczej.

Badania przesiewowe w kierunku WZW B nie są wymagane, chyba że:

• Znana historia zakażenia HBV
• Wymagane przez lokalny organ zdrowia Uczestnicy z historią zakażenia HCV są kwalifikowalni, jeśli miano wirusa HCV jest niewykrywalne podczas badań przesiewowych. Uwaga: Uczestnicy muszą mieć ukończoną terapię przeciwwirusową o charakterze leczniczym co najmniej 4 tygodnie przed alokacją.

Badania przesiewowe w kierunku WZW C nie są wymagane, chyba że:

• Znana historia zakażenia HCV
• Wymagane przez lokalny organ zdrowia

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy, którzy otrzymywali terapię endokrynną i/lub biologiczną < 14 dni przed wejściem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli z jakichkolwiek wcześniejszych toksyczności związanych z leczeniem (muszą wyzdrowieć do nie więcej niż stopnia 1; łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inna toksyczność stopnia ≤ 2 nie stanowiąca ryzyka bezpieczeństwa według oceny badacza są akceptowalne). Ma to na celu minimalizację ryzyka interakcji lekowych i wyjaśnienie etiologii przyszłych toksyczności.
• Uczestnicy otrzymujący jednoczesną terapię innymi lekami badawczymi. Ma to na celu minimalizację ryzyka interakcji lekowych i wyjaśnienie etiologii przyszłych toksyczności.
• Szybko postępujące, objawowe, trzewne rozsiewanie choroby, które naraża uczestnika na ryzyko zagrażających życiu powikłań w krótkim terminie. Prawdopodobnie ci pacjenci nie skorzystają z tego schematu.
• Historia niedoboru dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD). Pacjenci z tym niedoborem są podatni na znaczną toksyczność związaną z kapecytabiną.
• Uczestnicy z aktywnymi przerzutami do mózgu. Dopuszcza się leczone przerzuty do mózgu, które są bezobjawowe i nie wymagają ogólnoustrojowych steroidów do kontroli objawów, jeśli otrzymały SRS (7-dniowy okres wypłukania) lub WBRT (14-dniowy okres wypłukania) lub bezobjawowe, nieleczone przerzuty do mózgu o wymiarze <1 cm. Pacjenci z chorobą opon miękkich nie są kwalifikowalni. Mało prawdopodobne, że ci pacjenci skorzystają z tego schematu.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie ograniczając się do: trwającej lub aktywnej infekcji wymagającej leczenia ogólnoustrojowego, klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej, w tym: udaru mózgu/udaru (< 6 miesięcy przed rejestracją), zawału mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed rejestracją), niestabilnej dławicy piersiowej, zastoinowej niewydolności serca (≥ klasa II według klasyfikacji New York Heart Association) lub poważnej arytmii serca wymagającej leczenia, niekontrolowanej cukrzycy, zaburzeń żołądkowo-jelitowych potencjalnie wpływających na wchłanianie elacestrantu, zapalnej choroby jelit lub przewlekłej biegunki, zespołu krótkiego jelita lub całkowitej resekcji żołądka, lub choroby psychicznej/sytuacji społecznych, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania. Aktywne zakażenie WZW B lub aktywne zakażenie WZW C. Zdolność do spełnienia wymagań badania ma być oceniana przez każdego badacza w momencie badań przesiewowych do udziału w badaniu. Może to zwiększyć ryzyko toksyczności leczenia i potencjalnie zmniejszyć przestrzeganie protokołu badania.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego są niekwalifikowalne, z wyjątkiem następujących okoliczności: (1) Osoby z historią innych nowotworów złośliwych są kwalifikowalne, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 3 lata i są uznawane przez badacza za niskie ryzyko nawrotu tego nowotworu. (2) Osoby z następującymi nowotworami są kwalifikowalne, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak przewodowy in situ piersi, rak in situ szyjki macicy oraz rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry. Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego naraża pacjentów na ryzyko nawrotu ich poprzedniego nowotworu lub progresji drugiego nowotworu, co skomplikowałoby interpretację punktów końcowych tego badania.
• Trwające leczenie lekami, które są wrażliwymi substratami P-glikoproteiny (dabigatran, digoksyna, feksofenadyna) lub BRCP (rozuwastatyna, sulfasalazyna). Te leki mają potencjalne interakcje lekowe z badanymi środkami.
• Leczenie silnymi inhibitorami CYP3A w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszego leczenia badawczego lub pięć okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe i nie może być zastąpione.
• Stany medyczne wymagające jednoczesnego podawania leków o wąskim oknie terapeutycznym metabolizowanych przez CYP3A, dla których nie można rozważyć redukcji dawki. Zobacz Załącznik D dla listy leków, które są substratami CYP3A. Te leki mają potencjalne interakcje lekowe z badanymi środkami.
• Uczestniczki karmiące piersią lub karmiące. Bezpieczeństwo tych leków w ciąży lub u pacjentek karmiących piersią jest nieznane.