PhII Randomiseret CAPecitabin + ELAcestrant vs. Capecitabin Alene i ER+ Brystkræft (CAPELA) (CAPELA)

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal have histologisk bekræftet østrogenreceptor-positiv (ER+), HER2-negativ metastatisk eller lokalt recidiverende uresekabel (avanceret) invasiv brystkræft.

ER- og HER2-målinger skal udføres i henhold til institutionelle retningslinjer i et CLIA-godkendt miljø. ER skal være ≥ 10% på den seneste biopsi, hvor receptorundersøgelse blev udført. Grænseværdier for positiv/negativ HER2-farvning skal være i overensstemmelse med aktuelle ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer

• Deltagere skal have standard testdokumentation for ESR1-mutationsstatus. Hos patienter uden ESR1-mutation skal dette resultat være fra inden for 2 måneder.

  • kvalificerende ESR1-mutationer: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Kvinder eller mænd i alderen ≥ 18 år. Da der ikke er dosis- eller bivirkningsdata tilgængelige for brug af capecitabin i kombination med elacestrant hos deltagere <18 år, er de udelukket fra denne undersøgelse

• Kvinder skal være postmenopausale, hvilket defineres som en af følgende:

  • Alder ≥ 60 år
  • Alder < 60 og amenoré i 12 måneder eller mere (i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen eller ovarieundertrykkelse) og FSH og østradiol i postmenopausalt område ifølge lokal normalområde
  • Premenopausale kvinder, som har været på en GnRH-agonist i mindst tre på hinanden følgende måneder før studiestart, er berettigede. Kvinder i denne gruppe SKAL forblive på GnRH-agonisten under hele protokolebehandlingen.
  • Status efter bilateral ovarektomi eller total hysterektomi efter tilstrækkelig healing efter operation
• Skal have målebar eller vurderbar sygdom ifølge RECIST 1.1. Skal have progress på mindst én linje endokrin terapi i den metastatiske setting eller recidiveret under eller inden for ét år efter adjuvante endokrin terapi
• Op til to tidligere endokrine terapier (med eller uden målrettet behandling) er tilladt i den avancerede sygdoms setting. Hvis en patient recidiverede under eller inden for ét år efter adjuvante endokrin terapi, vil det tælle som én behandlingslinje.
• Tidligere CDK4/6-inhibitor er påkrævet (i adjuvante eller metastatiske sygdom), medmindre en CDK4/6-inhibitor er kontraindiceret (CDK4/6-inhibitor i kombination med endokrin behandling betragtes som én linje endokrin behandling).
• Deltagere skal have forblevet på en tidligere endokrin behandling alene eller i kombination med en CDK4/6-inhibitor i den metastatiske setting uden progression i mindst 6 måneder før studiestart. Dette regimen behøver ikke at være det seneste regimen før studiestart. Hvis patienter har progress på adjuvante endokrin behandling og ikke har modtaget behandling i den metastatiske setting, skal de have progress efter mindst to års adjuvante endokrine behandlinger.
• Tidligere alpelisib med endokrin behandling er tilladt (betragtes som en linje endokrin behandling).
• Tidligere everolimus med endokrin behandling er tilladt (betragtes som en linje endokrin behandling).
• Tidligere capivasertib med endokrin behandling er tilladt (betragtes som en linje endokrin behandling)
• Tidligere fulvestrant er tilladt. Tidligere elacestrant er IKKE tilladt, men tidligere anden oral SERD er tilladt.
• Ingen tidligere kemoterapiregimer er tilladt i den metastatiske setting.
• Deltagere kan have modtaget stråleterapi til palliative formål, men må ikke opleve grad >1 behandlingsrelaterede toksiciteter ved studiestart og skal have afsluttet behandling > 14 dage før registrering.
• ECOG PS 0-1

• Tilstrækkelig hematologisk, lever- og nyrefunktion, som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofilantal > 1.500/µL
  • Thrombocytter > 100.000/µL
  • Hæmoglobin > 9 g/dL (transfusion er tilladt for at opfylde dette kriterium) Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre grænse eller normal (ULN) eller < 3 institutionel ULN i tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionel ULN, eller ≤ 5 institutionel ULN for personer med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren
  • Kreatinin clearance > 30 mL/min/1,73 m2 for personer med kreatininniveauer over institutionel ULN
• Kvinder i den fødedygtige alder, kvinder som er gjort postmenopausale gennem brug af GNRH-agonister, og mænd skal acceptere at bruge adækkat prævention under hele protokolebehandlingen og i mindst 6 måneder efter sidste dosis capecitabin.

• Premenopausale kvinder skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest. Graviditetstest behøver ikke at blive gennemført hos kvindelige deltagere som er:

  • Alder > 60 år; eller
  • Alder < 60 med intakt uterus og amenoré i 12 på hinanden følgende måneder eller mere OG østrogen (østradiol) og FSH-niveauer er inden for postmenopausalt område; eller
  • Status efter bilateral ovarektomi, total hysterektomi eller bilateral tubeligation
• Deltagere skal være i stand til at synke og beholde oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke dokument.

• HIV-infikerede deltagere skal have velkontrolleret HIV på ART, defineret som:

  1. Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celleantal ≥350 celler/mm3 ved screeningtidspunktet.
  2. Deltagere på ART skal have opnået og opretholdt virologisk undertrykkelse defineret som bekræftet HIV-RNA-niveau under 50 eller LLOQ (under detektionsgrænsen) ved hjælp af den lokalt tilgængelige test ved screeningtidspunktet og i mindst 12 uger før screening.
  3. Det anbefales, at deltagere ikke har haft nogen AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder.
  4. Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime, uden ændringer i lægemidler eller dosisændring, i mindst 4 uger før studiestart (dag 1) og acceptere at fortsætte ART gennem hele studiet. Kombinations ART-regimet må ikke indeholde nogen antiretrovirale lægemidler, der interagerer med CYP3A4-hæmmere/inducere/substrater.

Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet ved screening, medmindre det er påbudt af lokal sundhedsmyndighed.

• Deltagere som er HBsAg-positive er berettigede, hvis de har modtaget HBV-antiviral terapi i mindst 4 uger og har udetecterbar HBV-virusmængde før allokering.

Bemærk: Deltagere bør forblive på antiviral terapi gennem hele studieinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV-antiviral terapi efter afslutning af studieinterventionen.

Hepatitis B-screeningtest er ikke påkrævet medmindre:

• Kendt historie med HBV-infektion
• Påbudt af lokal sundhedsmyndighed Deltagere med historie for HCV-infektion er berettigede, hvis HCV-virusmængde er udetecterbar ved screening. Bemærk: Deltagere skal have afsluttet kurativ antiviral terapi mindst 4 uger før allokering.

Hepatitis C-screeningtest er ikke påkrævet medmindre:

• Kendt historie med HCV-infektion
• Påbudt af lokal sundhedsmyndighed

Eksklusionskriterier:

• Deltagere som har haft endokrin og/eller biologisk terapi < 14 dage før indtræden i studiet eller dem som ikke er kommet sig over nogen tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter (skal komme sig til ikke mere end grad 1; alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2, eller anden Grad ≤ 2 toksicitet som ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på undersøgerens vurdering er acceptable). Dette er for at minimere risikoen for lægemiddelinteraktioner og klarlægge etiologien for fremtidige toksiciteter.
• Deltagere som modtager samtidig terapi med andre undersøgelsesstoffer. Dette er for at minimere risikoen for lægemiddelinteraktioner og klarlægge etiologien for fremtidige toksiciteter.
• Hurtigt progressiv, symptomatisk, visceral spredning af sygdom som udsætter deltager for risiko for livstruende komplikationer på kort sigt. Det er sandsynligt, at disse patienter ikke vil drage fordel af dette regimen.
• Historie med dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel. Patienter med denne mangel er tilbøjelige til signifikant toksicitet fra capecitabin.
• Deltagere med aktive hjerne metastaser. Behandlede hjerne metastaser som er asymptomatiske og ikke kræver systemiske steroider til styring af symptomer er tilladt, hvis de har modtaget SRS (7-dages washout) eller WBRT (14-dages washout) eller asymptomatiske ubehandlede hjerne metastaser som måler <1cm. Patienter med leptomeningeal sygdom er ikke berettigede. Det er usandsynligt, at disse patienter vil drage fordel af dette regimen.
• Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion som kræver systemisk terapi, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inklusive: cerebralt vaskulært uheld/slagtilfælde (< 6 måneder før indskrivning), myokardieinfarkt (< 6 måneder før indskrivning), ustabil angina, kongestivt hjertesvigt (≥ New York Heart Association Klassifikation Klasse II), eller alvorlig kardial arytmi som kræver medicin, ukontrolleret diabetes mellitus, gastrointestinale lidelser som potentielt påvirker absorptionen af elacestrant, inflammatorisk tarmsygdom eller kronisk diaré, kort tarmsyndrom eller total gastrektomi, eller psykisk sygdom/sociale situationer som ville begrænse overholdelse af studiekrav. Aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C infektion. Evne til at overholde studiekrav skal vurderes af hver undersøger på tidspunktet for screening for studiedeltagelse. Dette kunne øge risikoen for toksicitet fra behandling og potentielt mindske overholdelse af studietprotokollen.
• Personer med en historie af en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder: (1) Personer med en historie af andre maligniteter er berettigede, hvis de har været sygdomsfri i mindst 3 år og vurderes af undersøgeren at have lav risiko for recidiv af denne malignitet. (2) Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis diagnosticeret og behandlet inden for de sidste 5 år: ductal carcinoma in situ i brystet, cervikal cancer in situ, og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden. Historie med tidligere malignitet udsætter patienter for risiko for recidiv fra deres tidligere malignitet eller progression af en anden malignitet, hvilket ville komplicere fortolkningen af denne trials endepunkter.
• Igangværende behandling med lægemidler som er følsomme substrater af P-glycoprotein (dabigatran, digoxin, fexofenadin) eller BRCP (rosuvastatin, sulfasalazin). Disse lægemidler har potentielle lægemiddelinteraktioner med undersøgelsesstofferne.
• Behandling med stærke CYP3A-hæmmere inden for 2 uger før første studiet behandlingsadministration eller fem eliminationshalveringstider, alt efter hvad der er længst, og som ikke kan erstattes.
• Medicinske tilstande som kræver samtidig administration af lægemidler med et smalt terapeutisk vindue metaboliseret af CYP3A og for hvilke en dosisreduktion ikke kan overvejes. Se Appendix D for en liste over lægemidler som er CYP3A-substrater. Disse lægemidler har potentielle lægemiddelinteraktioner med undersøgelsesstofferne.
• Kvindelige deltagere som ammer eller diegiver. Sikkerheden af disse lægemidler under graviditet eller hos ammende patienter er ukendt.