PhII Randomizált CAPecitabine + ELAcestrant vs. Capecitabine Egyedül ER+ Mellrákban (CAPELA) (CAPELA)

Bevezetési kritériumok:

• A résztvevőknek hisztológiailag igazolt ösztrogén receptor-pozitív (ER+), HER2-negatív metastatikus vagy lokálisan recidiváló, nem reszekálható (haladó) invazív emlőrákkal kell rendelkezniük.

Az ER és HER2 méréseket intézményi irányelvek szerint kell elvégezni CLIA-elfogadott környezetben. Az ER-nek ≥ 10%-nak kell lennie a legutóbbi biopszián, amelyen receptorvizsgálatot végeztek. A pozitív/negatív HER2 festés határértékeinek meg kell felelnie a jelenlegi ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) irányelveknek.

• A résztvevőknek rendelkezniük kell szokásos ellátású vizsgálattal, amely dokumentálja az ESR1 mutációs állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél nincs ESR1 mutáció, ez az eredmény legfeljebb 2 hónapos lehet.

  • minősítő ESR1 mutációk: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Nők vagy férfiak, kora ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a kapecitabin elacestrannal kombinált használatáról 18 év alatti résztvevők esetében, ezért ők ki vannak zárva ebből a tanulmányból.

• A nőknek posztmenopausálisnak kell lenniük, amelyet a következők bármelyike határoz meg:

  • Kor ≥ 60 év
  • Kor < 60 és amenorrea 12 hónapig vagy annál hosszabb ideig (kemoterápia, tamoxifen, toremifen vagy petefészek elnyomás hiányában) és FSH és ösztradiol a helyi normál tartományban posztmenopausális tartományban
  • Premenopausális nők, akik legalább három egymást követő hónapig szedtek GnRH agonistát a tanulmányba való belépés előtt, jogosultak. Az ebben a csoportban lévő nőknek a protokoll kezelés időtartama alatt is folytatniuk kell a GnRH agonistát.
  • Kétoldali petefészekeltávolítás vagy teljes hiszterectomia státusz, megfelelő gyógyulás után a műtét után
• Mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkeznie RECIST 1.1 szerint. Legalább egy vonal endokrin terápián kell, hogy progresszióba kerüljön a metastatikus környezetben, vagy recidiváljon adjuváns endokrin terápia alatt vagy annak egy éven belül.
• Legfeljebb két előző endokrin terápia (célzott kezeléssel vagy anélkül) megengedett a haladó betegségi állapotban. Ha egy beteg adjuváns endokrin terápia alatt vagy annak egy éven belül recidivált, azt egy vonal kezelésnek számítják.
• Előző CDK4/6 gátlás szükséges (adjuváns vagy metastatikus betegségben), hacsak a CDK4/6 gátló nem ellenjavallt (a CDK4/6 gátló endokrin kezeléssel kombinálva egy vonal endokrin kezelésnek számít).
• A résztvevőknek a tanulmányba való belépés előtt legalább 6 hónapig kell maradniuk előző endokrin kezelésen, egyedül vagy CDK4/6 gátlóval kombinálva a metastatikus környezetben, progresszió nélkül. Ennek a regimennek nem kell a tanulmányba való belépés előtti legutóbbi regimennek lennie. Ha a betegek adjuváns endokrin kezelésen progresszióba kerültek és nem kaptak kezelést metastatikus környezetben, akkor legalább két év adjuváns endokrin kezelés után kell progresszióba kerüljenek.
• Előző alpelisib endokrin kezeléssel megengedett (egy vonal endokrin kezelésnek számít).
• Előző everolimus endokrin kezeléssel megengedett (egy vonal endokrin kezelésnek számít).
• Előző kapivasertib endokrin kezeléssel megengedett (egy vonal endokrin kezelésnek számít)
• Előző fulvestrant megengedett. Előző elacestrant NEM megengedett, de előző más szerves SERD megengedett.
• Metastatikus környezetben nem megengedett előző kemoterápiás regimen.
• A résztvevők kaphattak sugárterápiát palliatív célból, de a tanulmányba való belépéskor nem szabad, hogy >1. fokozatú kezeléssel kapcsolatos toxicitásuk legyen, és a kezelést > 14 nappal a regisztráció előtt kell befejezniük.
• ECOG PS 0-1

• Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkció, az alábbiak szerint meghatározva:

  • Abszolút neutrofil szám > 1 500/µL
  • Thrombocyták > 100 000/µL
  • Hemoglobin > 9 g/dL (transzfúzió megengedett ennek a kritériumnak a teljesítéséhez) Teljes bilirubin < 1,5 x intézményi felső határ vagy normál (ULN) vagy < 3 intézményi ULN dokumentált Gilbert-szindróma esetén
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x intézményi ULN, vagy ≤ 5 intézményi ULN a májra dokumentált metastatikus betegséggel rendelkező alanyoknál
  • Kreatinin clearance > 30 mL/perc/1,73 m2 azoknál az alanyoknál, aknél a kreatinin szintje meghaladja az intézményi ULN-t
• Gyermekvállalásra képes korú nők, GnRH agonistákkal posztmenopausálissá tett nők és férfiak egyetértenek abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a protokoll kezelés időtartama alatt és legalább 6 hónapig a kapecitabin utolsó adása után.

• Premenopausális nőknek negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk. Terhességi tesztelést nem kell végezni azoknál a női résztvevőknél, akik:

  • Kora > 60 év; vagy
  • Kora < 60 éves, érintett méhhel és 12 egymást követő hónapig vagy annál hosszabb ideig tartó amenorheával ÉS ösztrogén (ösztradiol) és FSH szintjei a posztmenopausális tartományban vannak; vagy
  • Kétoldali petefészekeltávolítás, teljes hiszterectomia vagy kétoldali petevezető-kötés státusz
• A résztvevőknek képeseknek kell lenniük szájon át szedni és megtartani a gyógyszert.
• Képesség a megértésre és hajlandóság egy írásos informált beleegyező dokumentum aláírására.

• HIV-fertőzött résztvevőknek jól kontrollált HIV-vel kell rendelkezniük ART mellett, amelyet a következők határoznak meg:

  1. Az ART-on lévő résztvevőknek CD4+ T-sejtszámnak ≥350 sejt/mm3-nek kell lennie a szűrés időpontjában.
  2. Az ART-on lévő résztvevőknek el kell érniük és fenntartaniuk a virológiai szuppressziót, amely megerősített HIV RNS szint alacsonyabb, mint 50 vagy LLOQ (a detektálási határ alatt) a helyileg elérhető assay használatával a szűrés időpontjában és legalább 12 héttel a szűrés előtt.
  3. Javasolt, hogy a résztvevőknek nem szabadott AIDS-definiáló opportunista fertőzésük legyen az elmúlt 12 hónapban.
  4. Az ART-on lévő résztvevőknek stabil regimenen kell lenniük, gyógyszer- vagy dózismódosítás nélkül, legalább 4 héttel a tanulmányba való belépés (1. nap) előtt, és egyetértenek abban, hogy folytatják az ART-ot a teljes tanulmány során. A kombinált ART regimen nem tartalmazhat olyan antiretrovirális gyógyszereket, amelyek kölcsönhatásba lépnek a CYP3A4 gátlókkal/induktorokkal/szubsztrátumokkal.

Megjegyzés: HIV tesztelés nem szükséges a szűréskor, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem kötelezi.

• HBsAg pozitív résztvevők jogosultak, ha legalább 4 héten át kaptak HBV antivirális terápiát, és nem detektálható HBV vírusterheléssel rendelkeznek az allokáció előtt.

Megjegyzés: A résztvevőknek antivirális terápián kell maradniuk a teljes tanulmányi intervenció során, és kövessék a helyi irányelveket a HBV antivirális terápiára a tanulmányi intervenció befejezése után.

Hepatitis B szűrési tesztek nem szükségesek, kivéve:

• Ismert HBV fertőzés előzménye
• Amennyiben a helyi egészségügyi hatóság kötelezi. HCV fertőzés előzményével rendelkező résztvevők jogosultak, ha a HCV vírusterhelés nem detektálható a szűréskor. Megjegyzés: A résztvevőknek legalább 4 héttel az allokáció előtt be kell fejezniük a gyógyító antivirális terápiát.

Hepatitis C szűrési tesztek nem szükségesek, kivéve:

• Ismert HCV fertőzés előzménye
• Amennyiben a helyi egészségügyi hatóság kötelezi

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik endokrin és/vagy biológiai terápiát kaptak < 14 nappal a tanulmányba való belépés előtt, vagy akik nem épültek fel korábbi kezeléssel kapcsolatos toxicitásokból (legfeljebb 1. fokozatig kell felépülniük; a hajhullás, ≤ 2. fokozatú érzéki neuropathia, vagy más ≤ 2. fokozatú toxicitás, amely a vizsgáló véleménye szerint nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható). Ennek célja a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kockázatának minimalizálása és a jövőbeli toxicitások etiológiájának tisztázása.
• Azok a résztvevők, akik egyidejű terápiát kapnak más vizsgálati szerrel. Ennek célja a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kockázatának minimalizálása és a jövőbeli toxicitások etiológiájának tisztázása.
• Gyorsan progresszív, tünetes, zsigeri elterjedés a betegségnek, amely a résztvevőt életveszélyes szövődmények kockázatának teszi ki rövid távon. Valószínű, hogy ezek a betegek nem fognak profitálni ebből a regimenből.
• Dihidropirimidin dehidrogenáz (DPD) hiány előzménye. Az ezzel a hiánnyal rendelkező betegek hajlamosak a kapecitabintól jelentős toxicitásra.
• Aktív agyi metastázissal rendelkező résztvevők. Megengedettek a kezelt agyi metastázisok, amelyek tünetmentesek és nem igényelnek szisztémás szteroidot a tünetek kezeléséhez, ha kaptak SRS-t (7 napos kivonási idő) vagy WBRT-t (14 napos kivonási idő) vagy tünetmentes kezeletlen agyi metastázisok, amelyek <1 cm-esek. A leptomeningealis betegségben szenvedő betegek nem jogosultak. Valószínűtlen, hogy ezek a betegek profitálni fognak ebből a regimenből.
• Kontrollálatlan egyidejű betegség, beleértve, de nem kizárólagosan: folyamatos vagy aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel, klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség, beleértve: cerebrális vázkatasztrófa/agyi érkatasztrófa (< 6 hónappal a bevonás előtt), myocardialis infarctus (< 6 hónappal a bevonás előtt), instabil angina, congestív szívbetegség (≥ New York Heart Association Classification II. osztály), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel, kontrollálatlan diabetes mellitus, emésztőszervi rendellenességek, amelyek potenciálisan befolyásolják az elacestrant felszívódását, gyulladásos bélbetegség vagy krónikus hasmenés, rövid bél szindróma, vagy teljes gyomorműtét, vagy pszichiátriai betegség/társadalmi helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények betartását. Aktív hepatitis B vagy aktív hepatitis C fertőzés. A tanulmányi követelmények betartásának képességét minden vizsgálónak ki kell értékelnie a tanulmányi részvétel szűrésekor. Ez növelheti a kezelésből származó toxicitás kockázatát és potenciálisan csökkentheti a tanulmányi protokoll betartását.
• Azok az egyének, akiknek más malignitás előzménye van, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket: (1) Azok az egyének, akiknek más malignitás előzménye van, jogosultak, ha legalább 3 éve betegségmentesek és a vizsgáló által alacsony kockázatúnak ítélik a malignitás recidívájára. (2) Azok az egyének, akik a következő rákbetegségekkel rendelkeztek, jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték őket: emlő ductus carcinoma in situ, méhnyak carcinoma in situ, és bőr bazális sejtes vagy laphámsejtes carcinomája. A korábbi malignitás előzménye kockázatnak teszi ki a betegeket a korábbi malignitás recidívájára vagy egy második malignitás progressziójára, ami megnehezítené a vizsgálat végpontjainak értelmezését.
• Folyamatos kezelés P-glykoprotein érzékeny szubsztrátumú gyógyszerekkel (dabigatran, digoxin, fexofenadin) vagy BRCP (rosuvastatin, sulfasalazin). Ezeknek a gyógyszereknek potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásaik vannak a vizsgálati szerekkel.
• Erős CYP3A gátlókkal való kezelés a első vizsgálati kezelés beadásától számított 2 héten belül vagy öt eliminációs felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, és nem helyettesíthető.
• Orvosi állapotok, amelyek egyidejű adagolást igényelnek olyan gyógyszereknek, amelyeknek keskeny terápiás ablakuk van és CYP3A által metabolizálódnak, és amelyeknél dóziscsökkentés nem vehető figyelembe. Lásd a D függeléket a CYP3A szubsztrátumú gyógyszerek listájáért. Ezeknek a gyógyszereknek potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásaik vannak a vizsgálati szerekkel.
• Szoptató vagy szoptató női résztvevők. Ezen gyógyszerek biztonságossága terhességben vagy szoptatás alatt ismeretlen.