Fase II Randomizzato CAPecitabina + ELAcestrant vs. Capecitabina da Sola nel Carcinoma Mammario ER+ (CAPELA) (CAPELA)

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo metastatico o localmente ricorrente non resecabile (avanzato) con conferma istologica di positività al recettore degli estrogeni (ER+), negativo per HER2.

Le misurazioni di ER e HER2 devono essere eseguite secondo le linee guida istituzionali in un ambiente approvato CLIA. ER deve essere ≥ 10% sulla biopsia più recente in cui è stato eseguito il test del recettore. I valori di cutoff per la colorazione positiva/negativa di HER2 devono essere conformi alle attuali linee guida ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)

• I partecipanti devono avere test di cura standard che documentino lo stato della mutazione ESR1. Nei pazienti senza mutazione ESR1, questo risultato deve risalire a meno di 2 mesi.

  • mutazioni ESR1 qualificanti: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Donne o uomini di età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi relativi all'uso di capecitabina in combinazione con elacestrant, i partecipanti di età <18 anni sono esclusi da questo studio

• Le donne devono essere in postmenopausa, definita come una delle seguenti condizioni:

  • Età ≥ 60 anni
  • Età < 60 e amenorrea da 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e FSH ed estradiolo nell'intervallo postmenopausale secondo il range normale locale
  • Le donne in premenopausa che hanno assunto un agonista del GnRH per almeno tre mesi consecutivi prima dell'ingresso nello studio sono idonee. Le donne in questo gruppo DEVONO continuare l'agonista del GnRH per tutta la durata del trattamento del protocollo.
  • Stato post-ovariectomia bilaterale o isterectomia totale dopo adeguata guarigione post-operatoria
• Devono avere malattia misurabile o valutabile secondo RECIST 1.1. Devono aver progredito dopo almeno una linea di terapia endocrina in ambito metastatico o essere ricomparse durante o entro un anno dalla terapia endocrina adiuvante
• Sono consentite fino a due precedenti terapie endocrine (con o senza trattamento mirato) in ambito di malattia avanzata. Se un paziente è ricomparso durante o entro un anno dalla terapia endocrina adiuvante, questa verrà conteggiata come una linea di trattamento.
• È richiesta una precedente inibizione di CDK4/6 (in malattia adiuvante o metastatica), a meno che un inibitore di CDK4/6 non sia controindicato (l'inibitore di CDK4/6 in combinazione con il trattamento endocrino è considerato come una linea di trattamento endocrino).
• I partecipanti devono aver continuato un precedente trattamento endocrino da solo o in combinazione con un inibitore di CDK4/6 in ambito metastatico senza progressione per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Questo regime non deve necessariamente essere il regime più recente prima dell'ingresso nello studio. Se i pazienti hanno progredito durante il trattamento endocrino adiuvante e non hanno ricevuto trattamento in ambito metastatico, devono aver progredito dopo almeno due anni di trattamenti endocrini adiuvanti.
• È consentito il precedente alpelisib con trattamento endocrino (considerato come una linea di trattamento endocrino).
• È consentito il precedente everolimus con trattamento endocrino (considerato come una linea di trattamento endocrino).
• È consentito il precedente capivasertib con trattamento endocrino (considerato come una linea di trattamento endocrino)
• È consentito il precedente fulvestrant. Il precedente elacestrant NON è consentito, ma è consentito il precedente altro SERD orale.
• Non è consentito alcun precedente regime di chemioterapia in ambito metastatico.
• I partecipanti possono aver ricevuto radioterapia a scopo palliativo ma non devono presentare tossicità correlate al trattamento di grado >1 all'ingresso nello studio e devono aver completato il trattamento > 14 giorni prima della registrazione.
• ECOG PS 0-1

• Adeguata funzione ematologica, epatica e renale, come definito di seguito:

  • Conteggio assoluto dei neutrofili > 1.500/µL
  • Piastrine > 100.000/µL
  • Emoglobina > 9 g/dL (è consentita la trasfusione per soddisfare questo criterio) Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore istituzionale o normale (ULN) o < 3 ULN istituzionale in presenza di sindrome di Gilbert documentata
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN istituzionale, o ≤ 5 ULN istituzionale per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato
  • Clearance della creatinina > 30 mL/min/1,73 m2 per soggetti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale
• Le donne in età fertile, le donne rese postmenopausali attraverso l'uso di agonisti del GNRH e gli uomini devono acconsentire a utilizzare un'adeguata contraccezione per tutta la durata del trattamento del protocollo e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di capecitabina.

• Le donne in premenopausa devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo. Il test di gravidanza non deve essere eseguito nelle partecipanti di sesso femminile che sono:

  • Età > 60 anni; o
  • Età < 60 con utero intatto e amenorrea per 12 mesi consecutivi o più E livelli di estrogeni (estradiolo) e FSH sono nell'intervallo postmenopausale; o
  • Stato post-ovariectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura delle tube bilaterale
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire e trattenere il farmaco orale.
• Capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

• I partecipanti infetti da HIV devono avere l'HIV ben controllato con ART, definito come:

  1. I partecipanti in ART devono avere un conteggio di cellule T CD4+ ≥350 cellule/mm3 al momento dello screening.
  2. I partecipanti in ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di RNA HIV confermato inferiore a 50 o LLOQ (sotto il limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.
  3. Si consiglia che i partecipanti non abbiano avuto infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi.
  4. I partecipanti in ART devono essere stati in un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifiche della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (Giorno 1) e acconsentire a continuare l'ART per tutta la durata dello studio. Il regime ART combinato non deve contenere farmaci antiretrovirali che interagiscono con inibitori/induttori/sostrati del CYP3A4.

Nota: Non è richiesto alcun test HIV allo screening a meno che non sia richiesto dall'Autorità sanitaria locale.

• I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per HBV per almeno 4 settimane e hanno carica virale HBV non rilevabile prima dell'assegnazione.

Nota: I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dell'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

I test di screening per l'epatite B non sono richiesti a meno che:

• Storia nota di infezione da HBV
• Come richiesto dall'autorità sanitaria locale I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale HCV è non rilevabile allo screening. Nota: I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima dell'assegnazione.

I test di screening per l'epatite C non sono richiesti a meno che:

• Storia nota di infezione da HCV
• Come richiesto dall'autorità sanitaria locale

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che hanno avuto terapia endocrina e/o biologica < 14 giorni prima dell'ingresso nello studio o quelli che non si sono ripresi da eventuali tossicità correlate a trattamenti precedenti (devono recuperare a non più di grado 1; alopecia, neuropatia sensoriale Grado ≤ 2, o altra tossicità di Grado ≤ 2 che non costituisce un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore sono accettabili). Questo per minimizzare il rischio di interazioni farmaco-farmaco e chiarire l'eziologia di future tossicità.
• Partecipanti che stanno ricevendo terapia concomitante con altri agenti sperimentali. Questo per minimizzare il rischio di interazioni farmaco-farmaco e chiarire l'eziologia di future tossicità.
• Diffusione viscerale rapidamente progressiva, sintomatica della malattia che mette il partecipante a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine. È probabile che questi pazienti non traggano beneficio da questo regime.
• Storia di deficienza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD). I pazienti con questa deficienza sono inclini a tossicità significativa da capecitabina.
• Partecipanti con metastasi cerebrali attive. Sono consentite metastasi cerebrali trattate che sono asintomatiche e non richiedono steroidi sistemici per la gestione dei sintomi se hanno ricevuto SRS (washout di 7 giorni) o WBRT (washout di 14 giorni) o metastasi cerebrali non trattate asintomatiche di dimensione <1cm. I pazienti con malattia leptomeningea non sono idonei. È improbabile che questi pazienti traggano beneficio da questo regime.
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a: infezione in corso o attiva che richiede terapia sistemica, malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa: ictus/accidente cerebrovascolare (< 6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (< 6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ Classificazione della New York Heart Association Classe II), o aritmia cardiaca grave che richiede farmaci, diabete mellito non controllato, disturbi gastrointestinali che potenzialmente influenzano l'assorbimento di elacestrant, malattia infiammatoria intestinale o diarrea cronica, sindrome dell'intestino corto, o resezione gastrica totale, o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con i requisiti dello studio. Infezione attiva da epatite B o infezione attiva da epatite C. La capacità di rispettare i requisiti dello studio deve essere valutata da ciascuno sperimentatore al momento dello screening per la partecipazione allo studio. Ciò potrebbe aumentare il rischio di tossicità dal trattamento e potenzialmente diminuire l'adesione al protocollo dello studio.
• Gli individui con una storia di una neoplasia maligna diversa non sono idonei tranne nelle seguenti circostanze: (1) Gli individui con una storia di altre neoplasie maligne sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di quella neoplasia maligna. (2) Gli individui con i seguenti tumori sono idonei se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle. La storia di precedente neoplasia maligna mette i pazienti a rischio di recidiva della loro precedente neoplasia maligna o progressione di una seconda neoplasia maligna che complicherebbe l'interpretazione degli endpoint di questo studio.
• Trattamento in corso con farmaci che sono substrati sensibili della P-glicoproteina (dabigatran, digossina, fexofenadina) o BRCP (rosuvastatina, sulfasalazina). Questi farmaci hanno potenziali interazioni farmaco-farmaco con gli agenti dello studio.
• Trattamento con forti inibitori del CYP3A entro 2 settimane prima della prima somministrazione del trattamento dello studio o cinque emivite di eliminazione, qualunque sia più lungo e non può essere sostituito.
• Condizioni mediche che richiedono la somministrazione concomitante di farmaci con una finestra terapeutica ristretta metabolizzata da CYP3A e per i quali non può essere considerata una riduzione della dose. Vedere Appendice D per un elenco di farmaci che sono substrati del CYP3A. Questi farmaci hanno potenziali interazioni farmaco-farmaco con gli agenti dello studio.
• Partecipanti di sesso femminile in allattamento o che allattano. La sicurezza di questi farmaci in gravidanza o in pazienti che allattano non è nota.