Fase II Aleatorizado CAPecitabina + ELAcestrant frente a Capecitabina en Solitario en Cáncer de Mama RE+ (CAPELA) (CAPELA)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo metastásico o localmente recurrente no resecable (avanzado) confirmado histológicamente como receptor de estrógeno positivo (ER+), HER2 negativo.

Las mediciones de ER y HER2 deben realizarse de acuerdo con las directrices institucionales en un entorno aprobado por CLIA. ER debe ser ≥ 10% en la biopsia más reciente en la que se realizó la prueba de receptores. Los valores de corte para la tinción HER2 positiva/negativa deben estar de acuerdo con las directrices actuales de ASCO/CAP (Sociedad Americana de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Americanos)

• Los participantes deben tener pruebas de atención estándar que documenten el estado de la mutación ESR1. En pacientes sin mutación ESR1, este resultado debe ser de dentro de los 2 meses.

  • mutaciones ESR1 válidas: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Mujeres u hombres de edad ≥ 18 años. Debido a que no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles actualmente sobre el uso de capecitabina en combinación con elacestrant, los participantes <18 años de edad están excluidos de este estudio

• Las mujeres deben ser posmenopáusicas, lo que se define como cualquiera de las siguientes:

  • Edad ≥ 60 años
  • Edad < 60 y amenorrea durante 12 meses o más (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y FSH y estradiol en el rango posmenopáusico según el rango normal local
  • Las mujeres premenopáusicas que han estado con un agonista de GnRH durante al menos tres meses consecutivos antes de la entrada al estudio son elegibles. Las mujeres en este grupo DEBEN permanecer con el agonista de GnRH durante la duración del tratamiento del protocolo.
  • Estado posterior a ooforectomía bilateral o histerectomía total después de una curación adecuada post-cirugía
• Deben tener enfermedad medible o evaluable por RECIST 1.1. Deben haber progresado en al menos una línea de terapia endocrina en el entorno metastásico o haber recaído durante o dentro del año posterior a la terapia endocrina adyuvante
• Se permiten hasta dos terapias endocrinas previas (con o sin tratamiento dirigido) en el entorno de enfermedad avanzada. Si un paciente recayó durante o dentro del año posterior a la terapia endocrina adyuvante, se contaría como una línea de tratamiento.
• Se requiere inhibición previa de CDK4/6 (en enfermedad adyuvante o metastásica), a menos que un inhibidor de CDK4/6 esté contraindicado (el inhibidor de CDK4/6 en combinación con tratamiento endocrino se considera como una línea de tratamiento endocrino).
• Los participantes deben haber permanecido en un tratamiento endocrino previo solo o en combinación con un inhibidor de CDK4/6 en el entorno metastásico sin progresión durante al menos 6 meses antes de la entrada al estudio. Este régimen no necesita ser el régimen más reciente antes de la entrada al estudio. Si los pacientes han progresado en el tratamiento endocrino adyuvante y no han recibido tratamiento en el entorno metastásico, deben haber progresado después de al menos dos años de tratamientos endocrinos adyuvantes.
• Se permite alpelisib previo con tratamiento endocrino (considerado como una línea de tratamiento endocrino).
• Se permite everolimus previo con tratamiento endocrino (considerado una línea de tratamiento endocrino).
• Se permite capivasertib previo con tratamiento endocrino (considerado una línea de tratamiento endocrino)
• Se permite fulvestrant previo. NO se permite elacestrant previo, pero se permite otro SERD oral previo.
• No se permite ningún régimen de quimioterapia previo en el entorno metastásico.
• Los participantes pueden haber recibido radioterapia con fines paliativos pero no deben estar experimentando toxicidades relacionadas con el tratamiento de grado >1 en la entrada al estudio y deben haber completado el tratamiento > 14 días antes del registro.
• ECOG PS 0-1

• Función hematológica, hepática y renal adecuada, según se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/µL
  • Plaquetas > 100.000/µL
  • Hemoglobina > 9 g/dL (se permite transfusión para cumplir este criterio) Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional o normal (ULN) o < 3 ULN institucional en presencia de síndrome de Gilbert documentado
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN institucional, o ≤ 5 ULN institucional para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado
  • Aclaramiento de creatinina > 30 mL/min/1,73 m² para sujetos con niveles de creatinina por encima del ULN institucional
• Mujeres en edad fértil, mujeres que se han vuelto posmenopáusicas mediante el uso de agonistas de GNRH, y hombres deben acordar usar anticoncepción adecuada durante la duración del tratamiento del protocolo y durante al menos 6 meses después de la última dosis de capecitabina.

• Las mujeres premenopáusicas deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. No es necesario realizar pruebas de embarazo en participantes femeninas que sean:

  • Edad > 60 años; o
  • Edad < 60 con útero intacto y amenorrea durante 12 meses consecutivos o más Y los niveles de estrógeno (estradiol) y FSH están dentro del rango posmenopáusico; o
  • Estado posterior a ooforectomía bilateral, histerectomía total o ligadura de trompas bilateral
• Los participantes deben poder tragar y retener medicación oral.
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Los participantes infectados por el VIH deben tener el VIH bien controlado con TAR, definido como:

  1. Los participantes en TAR deben tener un recuento de células T CD4+ ≥350 células/mm³ en el momento del cribado.
  2. Los participantes en TAR deben haber logrado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 o el LLOQ (por debajo del límite de detección) usando el ensayo disponible localmente en el momento del cribado y durante al menos 12 semanas antes del cribado.
  3. Se recomienda que los participantes no hayan tenido ninguna infección oportunista definitoria de SIDA en los últimos 12 meses.
  4. Los participantes en TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos o modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes de la entrada al estudio (Día 1) y acordar continuar con el TAR durante todo el estudio. El régimen de TAR combinado no debe contener ningún medicamento antirretroviral que interactúe con inhibidores/inductores/sustratos del CYP3A4.

Nota: No se requiere prueba de VIH en el cribado a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

• Los participantes que son HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral para el VHB durante al menos 4 semanas, y tienen carga viral del VHB indetectable antes de la asignación.

Nota: Los participantes deben permanecer en terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las directrices locales para la terapia antiviral del VHB después de completar la intervención del estudio.

Las pruebas de cribado de hepatitis B no son necesarias a menos que:

• Historia conocida de infección por VHB
• Como lo exija la autoridad sanitaria local Los participantes con historia de infección por VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en el cribado. Nota: Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la asignación.

Las pruebas de cribado de hepatitis C no son necesarias a menos que:

• Historia conocida de infección por VHC
• Como lo exija la autoridad sanitaria local

Criterios de exclusión:

• Participantes que hayan tenido terapia endocrina y/o biológica < 14 días antes de entrar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de cualquier toxicidad relacionada con tratamientos previos (deben recuperarse a no más de grado 1; alopecia, neuropatía sensorial Grado ≤ 2, u otra toxicidad de Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador son aceptables). Esto es para minimizar el riesgo de interacciones fármaco-fármaco y aclarar la etiología de toxicidades futuras.
• Participantes que estén recibiendo terapia concurrente con otros agentes en investigación. Esto es para minimizar el riesgo de interacciones fármaco-fármaco y aclarar la etiología de toxicidades futuras.
• Propagación visceral rápida, sintomática, de la enfermedad que coloque al participante en riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo. Es probable que estos pacientes no se beneficien de este régimen.
• Historia de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Los pacientes con esta deficiencia son propensos a toxicidad significativa por capecitabina.
• Participantes con metástasis cerebrales activas. Se permiten metástasis cerebrales tratadas que son asintomáticas y no requieren esteroides sistémicos para el manejo de síntomas si han recibido SRS (período de lavado de 7 días) o WBRT (período de lavado de 14 días) o metástasis cerebrales no tratadas asintomáticas que miden <1 cm. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea no son elegibles. Es poco probable que estos pacientes se beneficien de este régimen.
• Enfermedad intercurrente no controlada incluyendo, pero no limitada a: infección en curso o activa que requiera terapia sistémica, enfermedad cardiovascular clínicamente significativa incluyendo: accidente cerebrovascular/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York Clase II), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación, diabetes mellitus no controlada, trastornos gastrointestinales que potencialmente afecten la absorción de elacestrant, enfermedad inflamatoria intestinal o diarrea crónica, síndrome de intestino corto, o resección gástrica total, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Infección activa por hepatitis B o hepatitis C activa. La capacidad para cumplir con los requisitos del estudio debe ser evaluada por cada investigador en el momento del cribado para la participación en el estudio. Esto podría aumentar el riesgo de toxicidad por el tratamiento y potencialmente disminuir la adherencia al protocolo del estudio.
• Individuos con historia de una malignidad diferente no son elegibles excepto en las siguientes circunstancias: (1) Individuos con historia de otras malignidades son elegibles si han estado libres de enfermedad durante al menos 3 años y son considerados por el investigador en bajo riesgo de recurrencia de esa malignidad. (2) Individuos con los siguientes cánceres son elegibles si fueron diagnosticados y tratados dentro de los últimos 5 años: carcinoma ductal in situ de mama, cáncer de cuello uterino in situ, y carcinoma de células basales o escamosas de la piel. La historia de malignidad previa pone a los pacientes en riesgo de recurrencia de su malignidad previa o progresión de una segunda malignidad lo que complicaría la interpretación de los puntos finales de este ensayo.
• Tratamiento continuo con fármacos que son sustratos sensibles de P-glucoproteína (dabigatrán, digoxina, fexofenadina) o BRCP (rosuvastatina, sulfasalazina). Estos fármacos tienen potenciales interacciones fármaco-fármaco con los agentes del estudio.
• Tratamiento con inhibidores fuertes del CYP3A dentro de las 2 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio o cinco vidas medias de eliminación, lo que sea más largo y no pueda ser reemplazado.
• Condiciones médicas que requieran administración concomitante de medicamentos con un margen terapéutico estrecho metabolizados por CYP3A y para los cuales no se pueda considerar una reducción de dosis. Véase el Apéndice D para una lista de medicamentos que son sustratos del CYP3A. Estos fármacos tienen potenciales interacciones fármaco-fármaco con los agentes del estudio.
• Participantes femeninas lactantes o en período de lactancia. La seguridad de estos medicamentos en pacientes embarazadas o en período de lactancia es desconocida.