Фаза II Рандомизированное исследование КАПецитабин + ЭЛАцестрант против Капецитабина отдельно при ER+ раке молочной железы (CAPELA) (CAPELA)

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный эстроген-рецептор-положительный (ER+), HER2-отрицательный метастатический или локально рецидивирующий нерезектабельный (распространенный) инвазивный рак молочной железы.

Определение ER и HER2 должно проводиться в соответствии с институциональными рекомендациями в условиях, одобренных CLIA. ER должен составлять ≥ 10% по данным последней биопсии, в которой проводилось тестирование рецепторов. Пороговые значения для положительного/отрицательного окрашивания HER2 должны соответствовать текущим рекомендациям ASCO/CAP (Американское общество клинической онкологии/Колледж американских патологов)

• Участники должны иметь результаты стандартного тестирования, документирующие статус мутации ESR1. У пациентов без мутации ESR1 этот результат должен быть получен в течение последних 2 месяцев.

  • квалифицирующие мутации ESR1: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Женщины или мужчины в возрасте ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировании или нежелательных явлениях при использовании капецитабина в комбинации с элацестрантом, участники <18 лет исключаются из данного исследования

• Женщины должны быть в постменопаузе, что определяется как любое из следующего:

  • Возраст ≥ 60 лет
  • Возраст < 60 лет и аменорея в течение 12 или более месяцев (при отсутствии химиотерапии, тамоксифена, торемифена или супрессии яичников) и уровень ФСГ и эстрадиола в постменопаузальном диапазоне согласно местным нормальным значениям
  • Пременопаузальные женщины, которые получали агонист ГнРГ в течение как минимум трех последовательных месяцев до включения в исследование, имеют право на участие. Женщины этой группы ДОЛЖНЫ продолжать прием агониста ГнРГ на протяжении всего периода лечения по протоколу.
  • Статус после двусторонней овариэктомии или тотальной гистерэктомии после адекватного заживления после операции
• Должны иметь измеримое или оцениваемое заболевание по критериям RECIST 1.1. Должны иметь прогрессирование после как минимум одной линии эндокринной терапии в метастатической стадии или рецидив во время или в течение одного года после адъювантной эндокринной терапии
• Допускается до двух предыдущих линий эндокринной терапии (с целевой терапией или без) в условиях распространенного заболевания. Если у пациента был рецидив во время или в течение одного года после адъювантной эндокринной терапии, это будет засчитано как одна линия лечения.
• Требуется предшествующее ингибирование CDK4/6 (в адъювантной или метастатической стадии), за исключением случаев, когда ингибитор CDK4/6 противопоказан (ингибитор CDK4/6 в комбинации с эндокринным лечением считается одной линией эндокринного лечения).
• Участники должны были оставаться на предыдущем эндокринном лечении отдельно или в комбинации с ингибитором CDK4/6 в метастатической стадии без прогрессирования как минимум 6 месяцев до включения в исследование. Эта схема не обязательно должна быть самой последней схемой перед включением в исследование. Если пациенты имели прогрессирование на адъювантной эндокринной терапии и не получали лечения в метастатической стадии, они должны иметь прогрессирование после как минимум двух лет адъювантного эндокринного лечения.
• Допускается предшествующее лечение альпелисибом с эндокринной терапией (считается линией эндокринного лечения).
• Допускается предшествующее лечение эверолимусом с эндокринной терапией (считается линией эндокринного лечения).
• Допускается предшествующее лечение капивасертибом с эндокринной терапией (считается линией эндокринного лечения)
• Допускается предшествующее лечение фулвестрантом. Предшествующее лечение элацестрантом НЕ допускается, но допускается предшествующее лечение другими пероральными СЭРД.
• Не допускается предшествующая химиотерапия в метастатической стадии.
• Участники могли получать лучевую терапию с паллиативной целью, но не должны иметь токсичности, связанной с лечением, >1 степени на момент включения в исследование и должны были завершить лечение > 14 дней до регистрации.
• ECOG PS 0-1

• Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, определяемая следующим образом:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1,500/мкл
  • Тромбоциты > 100,000/мкл
  • Гемоглобин > 9 г/дл (допускается переливание для соответствия этому критерию) Общий билирубин < 1,5 x верхней границы нормы учреждения (ULN) или < 3 x ULN учреждения при документированном синдроме Жильбера
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 2,5 x ULN учреждения, или ≤ 5 x ULN учреждения для пациентов с документированным метастатическим поражением печени
  • Клиренс креатинина > 30 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше ULN учреждения
• Женщины детородного возраста, женщины, у которых менопауза достигнута с использованием агонистов ГнРГ, и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего периода лечения по протоколу и как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы капецитабина.

• Пременопаузальные женщины должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче. Тестирование на беременность не требуется для женщин-участниц, которые:

  • Возраст > 60 лет; или
  • Возраст < 60 лет с сохраненной маткой и аменореей в течение 12 последовательных месяцев или более И уровни эстрогена (эстрадиола) и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне; или
  • Статус после двусторонней овариэктомии, тотальной гистерэктомии или двусторонней перевязки маточных труб
• Участники должны быть способны глотать и удерживать пероральные препараты.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

• Участники с ВИЧ-инфекцией должны иметь хорошо контролируемый ВИЧ на АРТ, определяемый как:

  1. Участники на АРТ должны иметь количество CD4+ T-клеток ≥350 клеток/мм3 на момент скрининга.
  2. Участники на АРТ должны достичь и поддерживать вирусологическую супрессию, определяемую как подтвержденный уровень РНК ВИЧ ниже 50 или LLOQ (ниже предела обнаружения) с использованием локально доступного анализа на момент скрининга и как минимум в течение 12 недель до скрининга.
  3. Рекомендуется, чтобы у участников не было каких-либо оппортунистических инфекций, определяющих СПИД, в течение последних 12 месяцев.
  4. Участники на АРТ должны были находиться на стабильной схеме, без изменений препаратов или коррекции дозы, как минимум 4 недели до включения в исследование (День 1) и согласиться продолжать АРТ на протяжении всего исследования. Комбинированная схема АРТ не должна содержать каких-либо антиретровирусных препаратов, которые взаимодействуют с ингибиторами/индукторами/субстратами CYP3A4.

Примечание: Тестирование на ВИЧ не требуется при скрининге, если это не предписано местными органами здравоохранения.

• Участники, которые являются HBsAg-положительными, имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию по поводу HBV как минимум 4 недели и имеют неопределяемую вирусную нагрузку HBV перед рандомизацией.

Примечание: Участники должны продолжать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии HBV после завершения исследования.

Скрининговые тесты на гепатит B не требуются, если:

• Известный анамнез инфекции HBV
• Не предписано местными органами здравоохранения Участники с анамнезом инфекции HCV имеют право на участие, если вирусная нагрузка HCV неопределяема при скрининге. Примечание: Участники должны были завершить курсовую противовирусную терапию как минимум за 4 недели до рандомизации.

Скрининговые тесты на гепатит C не требуются, если:

• Известный анамнез инфекции HCV
• Не предписано местными органами здравоохранения

Критерии исключения:

• Участники, которые получали эндокринную и/или биологическую терапию < 14 дней до включения в исследование, или те, у кого не произошло восстановления от любых предшествующих токсичностей, связанных с лечением (должны восстановиться до не более чем 1 степени; алопеция, сенсорная нейропатия степени ≤ 2, или другая токсичность степени ≤ 2, не представляющая риска безопасности по мнению исследователя, допустимы). Это необходимо для минимизации риска лекарственных взаимодействий и уточнения этиологии будущих токсичностей.
• Участники, которые получают сопутствующую терапию другими исследуемыми препаратами. Это необходимо для минимизации риска лекарственных взаимодействий и уточнения этиологии будущих токсичностей.
• Быстро прогрессирующее, симптомное, висцеральное распространение заболевания, создающее у участника риск угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе. Вероятно, что эти пациенты не получат пользу от данной схемы лечения.
• Анамнез дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD). Пациенты с этим дефицитом склонны к значительной токсичности от капецитабина.
• Участники с активными метастазами в головной мозг. Допускаются леченные метастазы в головной мозг, которые являются бессимптомными и не требуют системных стероидов для контроля симптомов, если они получили СРХ (период вымывания 7 дней) или ОЛТГ (период вымывания 14 дней) или бессимптомные нелеченные метастазы в головной мозг размером <1 см. Пациенты с лептоменингеальной болезнью не имеют права на участие. Маловероятно, что эти пациенты получат пользу от данной схемы лечения.
• Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая: цереброваскулярный инсульт/инсульт (< 6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения), нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность (≥ Класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), или серьезную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, неконтролируемый сахарный диабет, желудочно-кишечные расстройства, потенциально влияющие на всасывание элацестранта, воспалительные заболевания кишечника или хроническую диарею, синдром короткой кишки, или тотальную гастрэктомию, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивали бы соблюдение требований исследования. Активная инфекция гепатита B или активная инфекция гепатита C. Способность соблюдать требования исследования должна оцениваться каждым исследователем на момент скрининга для участия в исследовании. Это может увеличить риск токсичности от лечения и потенциально снизить приверженность протоколу исследования.
• Лица с анамнезом другого злокачественного новообразования не имеют права на участие, за исключением следующих обстоятельств: (1) Лица с анамнезом других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они были свободны от заболевания как минимум 3 года и исследователь считает, что у них низкий риск рецидива этого новообразования. (2) Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и пролечены в течение последних 5 лет: протоковая карцинома in situ молочной железы, рак шейки матки in situ, и базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Анамнез предшествующего злокачественного новообразования подвергает пациентов риску рецидива их предшествующего новообразования или прогрессирования второго новообразования, что осложнило бы интерпретацию конечных точек данного исследования.
• Текущее лечение препаратами, которые являются чувствительными субстратами P-гликопротеина (дабигатран, дигоксин, фексофенадин) или BCRP (розувастатин, сульфасалазин). Эти препараты имеют потенциальные лекарственные взаимодействия с исследуемыми агентами.
• Лечение сильными ингибиторами CYP3A в течение 2 недель до первого введения исследуемого лечения или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, и которые не могут быть заменены.
• Медицинские состояния, требующие сопутствующего введения препаратов с узким терапевтическим окном, метаболизируемых CYP3A, и для которых нельзя рассматривать снижение дозы. См. Приложение D для списка препаратов, которые являются субстратами CYP3A. Эти препараты имеют потенциальные лекарственные взаимодействия с исследуемыми агентами.
• Кормящие или грудного вскармливания женщины-участницы. Безопасность этих препаратов при беременности или у кормящих пациенток неизвестна.