PhII Randomisé CAPécitabine + ÉLAcestrant vs. Capécitabine Seule dans le Cancer du Sein ER+ (CAPELA) (CAPELA)

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif métastatique ou localement récurrent non résécable (avancé) confirmé histologiquement avec des récepteurs aux œstrogènes positifs (ER+) et HER2 négatif.

Les mesures d'ER et de HER2 doivent être effectuées selon les directives institutionnelles dans un cadre approuvé CLIA. ER doit être ≥ 10 % sur la biopsie la plus récente dans laquelle le test des récepteurs a été effectué. Les valeurs seuils pour la coloration HER2 positive/négative doivent être conformes aux directives actuelles de l'ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)

• Les participants doivent avoir un test de soins standard documentant le statut de mutation ESR1. Chez les patients sans mutation ESR1, ce résultat doit dater de moins de 2 mois.

  • mutations ESR1 éligibles : E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Femmes ou hommes âgés de ≥ 18 ans. En raison de l'absence de données posologiques ou d'événements indésirables concernant l'utilisation de capécitabine en association avec l'élacéstrant chez les participants de <18 ans, ceux-ci sont exclus de cette étude

• Les femmes doivent être postménopausées, ce qui est défini comme l'une des conditions suivantes :

  • Âge ≥ 60 ans
  • Âge < 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus (en l'absence de chimiothérapie, tamoxifène, torémifène ou suppression ovarienne) et FSH et estradiol dans la plage postménopausique selon la normale locale
  • Les femmes préménopausées qui ont reçu un agoniste de la GnRH pendant au moins trois mois consécutifs avant l'entrée dans l'étude sont éligibles. Les femmes de ce groupe DOIVENT continuer à prendre l'agoniste de la GnRH pendant toute la durée du traitement du protocole.
  • Statut post-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie totale après une guérison adéquate post-chirurgicale
• Doit avoir une maladie mesurable ou évaluable selon RECIST 1.1. Doit avoir progressé après au moins une ligne de traitement endocrinien dans le cadre métastatique ou avoir récidivé pendant ou dans l'année suivant le traitement endocrinien adjuvant
• Jusqu'à deux traitements endocriniens antérieurs (avec ou sans traitement ciblé) sont autorisés dans le cadre de la maladie avancée. Si un patient a récidivé pendant ou dans l'année suivant le traitement endocrinien adjuvant, cela comptera comme une ligne de traitement.
• Une inhibition préalable de CDK4/6 est requise (dans la maladie adjuvante ou métastatique), sauf si un inhibiteur de CDK4/6 est contre-indiqué (un inhibiteur de CDK4/6 en association avec un traitement endocrinien est considéré comme une ligne de traitement endocrinien).
• Les participants doivent être restés sous un traitement endocrinien antérieur seul ou en association avec un inhibiteur de CDK4/6 dans le cadre métastatique sans progression pendant au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude. Ce régime ne doit pas nécessairement être le régime le plus récent avant l'entrée dans l'étude. Si les patients ont progressé sous traitement endocrinien adjuvant et n'ont pas reçu de traitement dans le cadre métastatique, ils doivent avoir progressé après au moins deux ans de traitements endocriniens adjuvants.
• L'alpélisib antérieur avec traitement endocrinien est autorisé (considéré comme une ligne de traitement endocrinien).
• L'évérolimus antérieur avec traitement endocrinien est autorisé (considéré comme une ligne de traitement endocrinien).
• Le capivasertib antérieur avec traitement endocrinien est autorisé (considéré comme une ligne de traitement endocrinien)
• Le fulvestrant antérieur est autorisé. L'élacéstrant antérieur n'est PAS autorisé, mais les autres SERD oraux antérieurs sont autorisés.
• Aucun régime de chimiothérapie antérieur n'est autorisé dans le cadre métastatique.
• Les participants peuvent avoir reçu une radiothérapie à des fins palliatives mais ne doivent pas présenter de toxicités liées au traitement de grade >1 à l'entrée dans l'étude et doivent avoir terminé le traitement > 14 jours avant l'enregistrement.
• ECOG PS 0-1

• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate, définie comme suit :

  • Numération absolue des neutrophiles > 1 500/µL
  • Plaquettes > 100 000/µL
  • Hémoglobine > 9 g/dL (la transfusion est autorisée pour répondre à ce critère) Bilirubine totale < 1,5 x la limite supérieure institutionnelle ou normale (ULN) ou < 3 ULN institutionnelle en présence d'un syndrome de Gilbert documenté
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN institutionnelle, ou ≤ 5 ULN institutionnelle pour les sujets avec une maladie métastatique documentée au foie
  • Clairance de la créatinine > 30 mL/min/1,73 m2 pour les sujets avec des niveaux de créatinine supérieurs à l'ULN institutionnelle
• Les femmes en âge de procréer, les femmes devenues postménopausées par l'utilisation d'agonistes de la GnRH, et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée du traitement du protocole et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de capécitabine.

• Les femmes préménopausées doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Le test de grossesse n'est pas nécessaire pour les participantes qui sont :

  • Âgées de > 60 ans ; ou
  • Âgées de < 60 ans avec un utérus intact et une aménorrhée depuis 12 mois consécutifs ou plus ET les niveaux d'œstrogène (estradiol) et de FSH sont dans la plage postménopausique ; ou
  • Statut post-ovariectomie bilatérale, hystérectomie totale ou ligature des trompes bilatérale
• Les participants doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments oraux.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

• Les participants infectés par le VIH doivent avoir un VIH bien contrôlé sous ART, défini comme :

  1. Les participants sous ART doivent avoir un compte de cellules T CD4+ ≥350 cellules/mm3 au moment du dépistage.
  2. Les participants sous ART doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un niveau d'ARN du VIH confirmé en dessous de 50 ou LLOQ (en dessous de la limite de détection) en utilisant le test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.
  3. Il est conseillé que les participants n'aient eu aucune infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois.
  4. Les participants sous ART doivent avoir été sous un régime stable, sans changements de médicaments ou de modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude (Jour 1) et accepter de continuer l'ART tout au long de l'étude. Le régime ART combiné ne doit contenir aucun médicament antirétroviral qui interagit avec les inhibiteurs/inducteurs/substrats du CYP3A4.

Note : Aucun test VIH n'est requis au dépistage sauf s'il est obligatoire par les autorités sanitaires locales.

• Les participants qui sont positifs à l'AgHBs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHB indétectable avant l'attribution.

Note : Les participants doivent rester sous traitement antiviral pendant toute l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

Les tests de dépistage de l'hépatite B ne sont pas requis sauf si :

• Antécédents connus d'infection par le VHB
• Obligatoires par les autorités sanitaires locales Les participants avec des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable au dépistage. Note : Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant l'attribution.

Les tests de dépistage de l'hépatite C ne sont pas requis sauf si :

• Antécédents connus d'infection par le VHC
• Obligatoires par les autorités sanitaires locales

Critères d'exclusion :

• Participants qui ont eu un traitement endocrinien et/ou biologique < 14 jours avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des toxicités liées à tout traitement antérieur (doit récupérer jusqu'à pas plus que le grade 1 ; l'alopécie, la neuropathie sensorielle Grade ≤ 2, ou autre toxicité de Grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables). Ceci afin de minimiser le risque d'interactions médicamenteuses et de clarifier l'étiologie des toxicités futures.
• Participants qui reçoivent un traitement concomitant avec d'autres agents expérimentaux. Ceci afin de minimiser le risque d'interactions médicamenteuses et de clarifier l'étiologie des toxicités futures.
• Progression rapide, symptomatique, viscérale de la maladie exposant le participant à un risque de complications potentiellement mortelles à court terme. Il est probable que ces patients ne bénéficieront pas de ce régime.
• Antécédents de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Les patients avec ce déficit sont sujets à une toxicité significative due à la capécitabine.
• Participants avec des métastases cérébrales actives. Les métastases cérébrales traitées qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de stéroïdes systémiques pour la gestion des symptômes sont autorisées si elles ont reçu une SRS (période de washout de 7 jours) ou une WBRT (période de washout de 14 jours) ou des métastases cérébrales non traitées asymptomatiques mesurant <1 cm. Les patients avec une maladie leptoméningée ne sont pas éligibles. Il est peu probable que ces patients bénéficient de ce régime.
• Maladie intercurrente non contrôlée incluant, mais sans s'y limiter : infection persistante ou active nécessitant un traitement systémique, maladie cardiovasculaire cliniquement significative incluant : accident vasculaire cérébral/AVC (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angine instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ Classification de la New York Heart Association Classe II), ou arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, diabète sucré non contrôlé, troubles gastro-intestinaux pouvant affecter l'absorption de l'élacéstrant, maladie inflammatoire de l'intestin ou diarrhée chronique, syndrome de l'intestin court, ou résection gastrique totale, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Infection active par l'hépatite B ou infection active par l'hépatite C. La capacité à se conformer aux exigences de l'étude doit être évaluée par chaque investigateur au moment du dépistage pour la participation à l'étude. Cela pourrait augmenter le risque de toxicité due au traitement et potentiellement diminuer l'adhésion au protocole de l'étude.
• Les individus avec des antécédents d'une malignité différente sont inadmissibles sauf dans les circonstances suivantes : (1) Les individus avec des antécédents d'autres malignités sont éligibles s'ils sont sans maladie depuis au moins 3 ans et sont jugés par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette malignité. (2) Les individus avec les cancers suivants sont éligibles s'ils sont diagnostiqués et traités au cours des 5 dernières années : carcinome canalaire in situ du sein, cancer du col de l'utérus in situ, et carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau. Des antécédents de malignité antérieure exposent les patients à un risque de récidive de leur malignité antérieure ou de progression d'une seconde malignité qui compliquerait l'interprétation des points finaux de cet essai.
• Traitement en cours avec des médicaments qui sont des substrats sensibles de la P-glycoprotéine (dabigatran, digoxine, fexofénadine) ou BRCP (rosuvastatine, sulfasalazine). Ces médicaments ont des interactions médicamenteuses potentielles avec les agents de l'étude.
• Traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A dans les 2 semaines avant la première administration du traitement de l'étude ou cinq demi-vies d'élimination, selon la période la plus longue, et qui ne peuvent pas être remplacés.
• Conditions médicales nécessitant l'administration concomitante de médicaments à fenêtre thérapeutique étroite métabolisés par le CYP3A et pour lesquels une réduction de dose ne peut pas être envisagée. Voir l'Annexe D pour une liste des médicaments qui sont des substrats du CYP3A. Ces médicaments ont des interactions médicamenteuses potentielles avec les agents de l'étude.
• Participantes qui allaitent ou qui nourrissent. La sécurité de ces médicaments pendant la grossesse ou l'allaitement est inconnue.