PhII Gerandomiseerd CAPecitabine + ELAcestrant vs. Capecitabine Alleen bij ER+ Borstkanker (CAPELA) (CAPELA)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigd oestrogeenreceptor-positieve (ER+), HER2-negatieve gemetastaseerde of lokaal recidiverende niet-reseceerbare (gevorderde) invasieve borstkanker hebben.

ER- en HER2-metingen moeten worden uitgevoerd volgens institutionele richtlijnen in een CLIA-goedgekeurde setting. ER moet ≥ 10% zijn op de meest recente biopsie waarop receptoronderzoek is uitgevoerd. Afkapwaarden voor positieve/negatieve HER2-kleuring moeten in overeenstemming zijn met de huidige ASCO/CAP-richtlijnen (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists)

• Deelnemers moeten standaardzorgonderzoek hebben dat de ESR1-mutatiestatus documenteert. Bij patiënten zonder ESR1-mutatie moet dit resultaat van binnen 2 maanden zijn.

  • kwalificerende ESR1-mutaties: E380Q, V422del, S436P, L536H, L536P, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538G
• Vrouwen of mannen leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van capecitabine in combinatie met elacestrant, zijn deelnemers <18 jaar uitgesloten van deze studie

• Vrouwen moeten postmenopauzaal zijn, wat wordt gedefinieerd als een van het volgende:

  • Leeftijd ≥ 60 jaar
  • Leeftijd < 60 en amenorroe gedurende 12 maanden of meer (bij afwezigheid van chemotherapie, tamoxifen, toremifeen of ovariële suppressie) en FSH en oestradiol in het postmenopauzale bereik volgens lokale normale range
  • Premenopauzale vrouwen die gedurende ten minste drie opeenvolgende maanden voor studie-insluiting een GnRH-agonist hebben gebruikt, komen in aanmerking. Vrouwen in deze groep MOETEN de GnRH-agonist blijven gebruiken gedurende de protocolbehandeling.
  • Status na bilaterale ovariëctomie of totale hysterectomie na adequate genezing postoperatief
• Moet meetbare of evalueerbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Moet zijn uitgeprogresseerd op ten minste één lijn endocriene therapie in de gemetastaseerde setting of zijn gerecidiveerd tijdens of binnen één jaar na adjuvante endocriene therapie
• Maximaal twee eerdere endocriene therapieën (met of zonder gerichte behandeling) zijn toegestaan in de gevorderde ziekte setting. Als een patiënt recidiveerde tijdens of binnen één jaar na adjuvante endocriene therapie, wordt dit geteld als één behandelingslijn.
• Eerdere CDK4/6-remming is vereist (in adjuvante of gemetastaseerde ziekte), tenzij een CDK4/6-remmer gecontra-indiceerd is (CDK4/6-remmer in combinatie met endocriene behandeling wordt beschouwd als één lijn endocriene behandeling).
• Deelnemers moeten voorafgaand aan studie-insluiting ten minste 6 maanden zonder progressie zijn gebleven op een eerdere endocriene behandeling alleen of in combinatie met een CDK4/6-remmer in de gemetastaseerde setting. Dit regime hoeft niet het meest recente regime voorafgaand aan studie-insluiting te zijn. Als patiënten zijn uitgeprogresseerd op adjuvante endocriene behandeling en geen behandeling hebben ontvangen in de gemetastaseerde setting, moeten zij zijn uitgeprogresseerd na ten minste twee jaar adjuvante endocriene behandelingen.
• Eerdere alpelisib met endocriene behandeling is toegestaan (beschouwd als een lijn endocriene behandeling).
• Eerdere everolimus met endocriene behandeling is toegestaan (beschouwd als een lijn endocriene behandeling).
• Eerdere capivasertib met endocriene behandeling is toegestaan (beschouwd als een lijn endocriene behandeling)
• Eerdere fulvestrant is toegestaan. Eerdere elacestrant is NIET toegestaan, maar eerdere andere orale SERD is toegestaan.
• Geen eerdere chemotherapieregimes zijn toegestaan in de gemetastaseerde setting.
• Deelnemers kunnen radiotherapie hebben ontvangen voor palliatieve doeleinden, maar mogen bij studie-insluiting geen graad >1 behandeling-gerelateerde toxiciteiten ervaren en moeten de behandeling > 14 dagen voor registratie hebben voltooid.
• ECOG PS 0-1

• Toereikende hematologische, lever- en nierfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absolute neutrofielentelling > 1.500/µL
  • Bloedplaatjes > 100.000/µL
  • Hemoglobine > 9 g/dL (transfusie is toegestaan om aan dit criterium te voldoen) Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (BGN) of < 3 x institutionele BGN bij aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionele BGN, of ≤ 5 x institutionele BGN voor proefpersonen met gedocumenteerde levermetastasen
  • Creatinineklaring > 30 mL/min/1,73 m² voor proefpersonen met creatinineniveaus boven institutionele BGN
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, vrouwen die postmenopauzaal zijn gemaakt door gebruik van GNRH-agonisten, en mannen moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie gedurende de protocolbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis capecitabine.

• Premenopauzale vrouwen moeten een negatieve serum- of urinetest hebben. Zwangerschapstesten hoeven niet te worden uitgevoerd bij vrouwelijke deelnemers die:

  • Ouder zijn dan 60 jaar; of
  • Jonger zijn dan 60 jaar met intacte uterus en amenorroe gedurende 12 opeenvolgende maanden of meer EN oestrogeen (estradiol) en FSH-niveaus binnen het postmenopauzale bereik liggen; of
  • Status na bilaterale ovariëctomie, totale hysterectomie of bilaterale tubaligatie
• Deelnemers moeten in staat zijn om orale medicatie in te nemen en vast te houden.
• Vermogen om een schriftelijk informed consent-formulier te begrijpen en te ondertekenen.

• Met HIV-geïnfecteerde deelnemers moeten goed gecontroleerd HIV hebben op ART, gedefinieerd als:

  1. Deelnemers op ART moeten een CD4+ T-celtelling ≥350 cellen/mm³ hebben ten tijde van screening.
  2. Deelnemers op ART moeten virologische suppressie hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als bevestigd HIV-RNA-niveau onder 50 of de LLOQ (onder de detectielimiet) gebruikmakend van de lokaal beschikbare assay ten tijde van screening en gedurende ten minste 12 weken voor screening.
  3. Het wordt geadviseerd dat deelnemers gedurende de afgelopen 12 maanden geen AIDS-definiërende opportunistische infecties hebben gehad.
  4. Deelnemers op ART moeten gedurende ten minste 4 weken voor studie-insluiting (Dag 1) op een stabiel regime hebben gezeten, zonder wijzigingen in medicijnen of dosering, en instemmen om ART voort te zetten gedurende de studie. Het combinatie ART-regime mag geen antiretrovirale medicatie bevatten die interageert met CYP3A4-remmers/induceerders/substraten.

Opmerking: Er is geen HIV-test vereist bij screening, tenzij verplicht door lokale gezondheidsautoriteit.

• Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als zij ten minste 4 weken HBV-antivirale therapie hebben ontvangen en een ondetecteerbare HBV-virale load hebben voor toewijzing.

Opmerking: Deelnemers moeten antivirale therapie voortzetten gedurende de studie-interventie en lokale richtlijnen volgen voor HBV-antivirale therapie na voltooiing van studie-interventie.

Hepatitis B-screeningstesten zijn niet vereist tenzij:

• Bekende voorgeschiedenis van HBV-infectie
• Verplicht door lokale gezondheidsautoriteit Deelnemers met voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als HCV-virale load ondetecteerbaar is bij screening. Opmerking: Deelnemers moeten ten minste 4 weken voor toewijzing curatieve antivirale therapie hebben voltooid.

Hepatitis C-screeningstesten zijn niet vereist tenzij:

• Bekende voorgeschiedenis van HCV-infectie
• Verplicht door lokale gezondheidsautoriteit

Exclusiecriteria:

• Deelnemers die endocriene en/of biologische therapie hebben gehad < 14 dagen voorafgaand aan studie-insluiting of degenen die niet zijn hersteld van eerdere behandeling-gerelateerde toxiciteiten (moeten herstellen tot niet meer dan graad 1; alopecia, sensorische neuropathie Graad ≤ 2, of andere Graad ≤ 2 toxiciteit die geen veiligheidsrisico vormt volgens oordeel van onderzoeker zijn acceptabel). Dit is om het risico op geneesmiddelinteracties te minimaliseren en de etiologie van toekomstige toxiciteiten te verduidelijken.
• Deelnemers die gelijktijdige therapie ontvangen met andere onderzoeksmiddelen. Dit is om het risico op geneesmiddelinteracties te minimaliseren en de etiologie van toekomstige toxiciteiten te verduidelijken.
• Snel progressieve, symptomatische, viscerale verspreiding van ziekte die de deelnemer risico geeft op levensbedreigende complicaties op korte termijn. Het is waarschijnlijk dat deze patiënten geen baat zullen hebben bij dit regime.
• Voorgeschiedenis van dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie. Patiënten met deze deficiëntie zijn vatbaar voor significante toxiciteit door capecitabine.
• Deelnemers met actieve hersenmetastasen. Behandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn en geen systemische steroïden vereisen voor symptoommanagement zijn toegestaan als zij SRS (7-day washout) of WBRT (14-day washout) hebben ontvangen of asymptomatische onbehandelde hersenmetastasen <1cm. Patiënten met leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking. Het is onwaarschijnlijk dat deze patiënten baat zullen hebben bij dit regime.
• Ongedcontroleerde bijkomende ziekten inclusief, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist, klinisch significante cardiovasculaire ziekte inclusief: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voor insluiting), myocardinfarct (< 6 maanden voor insluiting), instabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II), of ernstige cardiale aritmie die medicatie vereist, ongedcontroleerde diabetes mellitus, gastro-intestinale aandoeningen die mogelijk de absorptie van elacestrant beïnvloeden, inflammatoire darmziekte of chronische diarree, kortedarmsyndroom, of totale gastrectomie, of psychiatrische aandoening/sociale situaties die de naleving van studievereisten beperken. Actieve hepatitis B of actieve hepatitis C-infectie. Vermogen om aan studievereisten te voldoen moet door elke onderzoeker worden beoordeeld ten tijde van screening voor studiedeelname. Dit kan het risico op toxiciteit door behandeling verhogen en mogelijk de naleving van studieprotocol verminderen.
• Individuen met voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking behalve in de volgende omstandigheden: (1) Individuen met voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als zij ten minste 3 jaar ziektevrij zijn geweest en door de onderzoeker worden geacht laag risico te hebben op recidief van die maligniteit. (2) Individuen met de volgende kankers komen in aanmerking indien gediagnosticeerd en behandeld binnen de afgelopen 5 jaar: ductaal carcinoma in situ van de borst, cervixcarcinoom in situ, en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Voorgeschiedenis van eerdere maligniteit stelt patiënten bloot aan risico op recidief van hun eerdere maligniteit of progressie van een tweede maligniteit wat de interpretatie van de eindpunten van deze trial zou compliceren.
• Lopende behandeling met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van P-glycoproteïne (dabigatran, digoxine, fexofenadine) of BRCP (rosuvastatine, sulfasalazine). Deze geneesmiddelen hebben potentiële geneesmiddelinteracties met de studiemiddelen.
• Behandeling met sterke CYP3A-remmers binnen 2 weken voor eerste studiebehandeling of vijf eliminatiehalfwaardetijden, whichever is langst en niet kan worden vervangen.
• Medische aandoeningen die gelijktijdige toediening vereisen van medicatie met een smalle therapeutische venster gemetaboliseerd door CYP3A en waarvoor dosisvermindering niet kan worden overwogen. Zie Appendix D voor een lijst van medicatie die CYP3A-substraten zijn. Deze geneesmiddelen hebben potentiële geneesmiddelinteracties met de studiemiddelen.
• Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven of zogen. De veiligheid van deze medicatie tijdens zwangerschap of bij zogende patiënten is onbekend.