NeuroGuard：裸盖菇素预防化疗诱发神经病变试验

入选标准

1. 经组织学或细胞学确诊的乳腺癌、结直肠癌或头颈癌患者。
2. 计划接受铂类化疗或紫杉烷类药物治疗（如紫杉醇、多西他赛）。
3. 年龄18岁及以上。
4. 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0-2分。
5. 根据NCI-CTCAE v5.0标准，无大于1级的既存周围神经病变。
6. 在当前标准癌症治疗方案中无既往3级不良事件史。
7. 必须无重大认知障碍，且对人物、地点和时间有定向力（例如简易精神状态检查）。
8. 必须愿意前往MD安德森癌症中心接受所有治疗和随访，并同意完成所有评估工具和评估。
9. 同意在裸盖菇素给药前至少8-12小时至给药后约12小时（或所有疗程后问卷完成时，以较早者为准）期间戒除任何尼古丁制品。
10. 在裸盖菇素疗程前48小时内避免使用任何精神活性药物（包括酒精），且必须在裸盖菇素疗程后12小时内避免使用精神活性药物。必须同意在接受裸盖菇素前进行尿液药物筛查（UDS）。药物检测呈阳性的参与者将在6周后重新检测（UDS），若重复UDS为阴性则可纳入。对处方药物检测呈阳性的参与者符合资格。第二次检测（UDS）不合格的参与者将被排除。
11. 必须在研究开始前至少2周未使用任何定期服用的精神类药物（抗抑郁药/抗焦虑药）。根据下述排除标准，允许按需间歇使用短效抗焦虑药或止吐药（如昂丹司琼）。昂丹司琼可使用，但必须在裸盖菇素给药前至少24小时停用。
12. 单胺氧化酶、UGT1A9、1A10以及醛脱氢酶或酒精脱氢酶抑制剂应在裸盖菇素活性剂量前停用5个半衰期。
13. 合格受试者在裸盖菇素疗程结束后必须由持照驾驶员（如朋友、家人或司机）进行第三方交通接送。若使用司机，必须有朋友或家人陪同乘车回家。
14. 参与者应同意在裸盖菇素给药当日（适用于25mg或亚感知1mg安慰剂）余下时间内避免驾驶、操作重型机械或从事安全敏感性活动。
15. 能流利使用英语。

排除标准

1. 有其他原发性恶性肿瘤史，除外：

   1. 以治愈为目的治疗且在研究药物首次给药前≥5年无活动性疾病、复发风险低的恶性肿瘤。
   2. 经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。
   3. 经过充分治疗的原位癌，无疾病证据。

2. 具有临床意义的自杀倾向或高自杀完成风险，定义为：

   1. 在筛选期最近2个月内或基线期“自上次访视以来”对C-SSRS自杀意念第4或5项回答“是”。
   2. 在筛选期过去12个月内或基线期“自上次访视以来”报告有任何C-SSRS自杀行为项目，定义为对C-SSRS以下任何一项回答“是”：实际尝试、被中断的尝试、中止的尝试或准备行为。
   3. 经研究医师或主要研究者认定，存在任何可能导致严重自杀或自伤行为风险的自杀意念或想法。
3. 有双相情感障碍、精神病（包括精神分裂症病史）史。
4. 一级亲属中有经合格心理健康专业人员诊断的精神分裂症或其他精神障碍，或双相I型或II型障碍。
5. 功能受限的合并症，如中枢神经系统或胸部的第二原发恶性肿瘤，以及全喉切除术或全舌切除术史导致无法沟通。
6. 心电图QTc间期>450毫秒。
7. 有与MRI不兼容的金属植入物。
8. 无症状性ALT或AST升高≥正常值上限5倍，有症状性ALT或AST升高≥正常值上限2倍，或总胆红素≥正常值上限2倍。
9. 未控制的糖尿病，糖化血红蛋白>8.5%。

10. 裸盖菇素对发育中人类胎儿的影响尚不明确。因此，孕妇将被排除（通过尿液检测筛查），有生育潜力的女性和男性必须同意在研究入组前和研究参与期间采取充分避孕措施（激素或屏障避孕法；避免与异性性交）。这包括所有女性参与者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非参与者存在以下适用排除因素：

    • 绝经后（连续≥12个月无月经）。
    • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
    • 卵巢衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经范围，且曾接受全盆腔放疗）。
    • 双侧输卵管结扎或其他外科绝育手术史。

    认可的避孕方法包括：激素避孕（即避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器（IUD）、输卵管结扎或子宫切除术、受试者/伴侣输精管切除术后、植入或注射避孕剂、以及避孕套加杀精剂。在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而周期禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。若女性在参与本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医师。

11. 弱势群体，包括儿童和认知受损参与者，不会纳入本研究。
12. 有脑转移的参与者。
13. 高血压危象风险，定义为筛选期、基线期和给药疗程（给药当日，给药前）血压>180/120mmHg，心率>110次/分。需要注意的是，对于初始读数较高的受试者，我们将重复测量生命体征并取三次读数的平均值以确定资格标准，以考虑生命体征的正常变异和“白大衣高血压”。

14. 不稳定的医疗状况或全血细胞计数、化学检查或心电图的严重异常，经研究医师判断可能妨碍安全参与试验。

    示例包括：

    1. 失代偿性充血性心力衰竭
    2. 临床显著心律失常（如室颤、尖端扭转型室速）或临床显著心电图异常（即QTC间期>450毫秒）
    3. 近期急性心肌梗死或缺血证据
    4. 恶性高血压
    5. 先天性长QT综合征
    6. 急性肾衰竭
    7. 严重肝功能损害
    8. 呼吸衰竭

15. 显著中枢神经系统（CNS）病理。

    示例包括：

    1. 影像学显示原发性或继发性脑肿瘤
    2. 癫痫及任何癫痫发作史（无论是否与癫痫相关），除儿童期单次热性惊厥外
    3. 过去3年内有卒中史
    4. 未治疗的脑动脉瘤
    5. 痴呆
    6. 任何类型的持续性谵妄（伴或不伴精神病），导致受试者无能力参与研究。

16. 基于研究者临床评估存在不良情绪或行为反应高风险。

    示例包括：

    1. 激越
    2. 暴力行为

17. 活动性物质使用障碍（SUDs），定义为：过去一年内符合DSM-5中度或重度酒精或药物使用障碍标准（咖啡因和尼古丁除外）

    a. 广泛使用血清素能致幻剂（如LSD、裸盖菇素），定义为： i. 过去12个月内任何使用 ii. 终身使用>22次 iii. 确诊的致幻剂持续性知觉障碍（HPPD）史

18. 合并用药

    1. 抗抑郁药
    2. 中枢作用血清素能药物（如MAO抑制剂）
    3. 抗精神病药（如第一代和第二代）
    4. 情绪稳定剂（如锂盐、丙戊酸）
    5. 醛脱氢酶抑制剂（如双硫仑）
    6. UGT 1A0或UGT 1A10的显著抑制剂
    7. 血清素作用膳食补充剂（如5-羟色氨酸或圣约翰草）
    8. 依非韦伦
    9. 第3.1节列出的其他药物 19. 尿液药物检测呈阳性，包括安非他明、巴比妥类药物、丁丙诺啡、苯二氮卓类药物、可卡因、大麻、甲基安非他明、MDMA、美沙酮、阿片类药物（吗啡、羟考酮）、苯环利定（PCP）和四氢大麻酚（THC）。
    1. 注：对于在筛选前至少1个月内已稳定使用处方阿片类药物（如癌症相关疼痛）的参与者，经合并用药审查确定，允许在研究期间继续使用。
    2. 注：对于在筛选前至少6周内已稳定使用处方苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类安眠药的参与者，经合并用药审查确定，允许在研究期间继续使用。
    3. 注：出于任何目的使用大麻（包括合法大麻）的参与者必须同意从筛选期开始（经基线药物检测阴性确认）直至研究结束停止使用。
    4. 注：使用处方精神兴奋剂（安非他明和利他林）的参与者必须同意在给药前72小时至给药后12小时内停止使用。

20. 存在经判断与研究治疗师建立融洽关系或安全暴露于裸盖菇素不相容的精神疾病

1. 在随机化前，基于主要研究者或相关临床研究人员的临床判断，存在任何可能使参与者不适合参与研究的心理或身体症状、用药或其他相关发现。
2. 对任一药物产品中含有的任何成分过敏或不耐受 正在参加另一项评估预防或治疗任何疼痛相关症状干预措施的临床试验