NeuroGuard：化学療法誘発性ニューロパシー予防のためのシロシビン臨床試験

適格基準

1. 組織学的または細胞学的に確認された乳癌、大腸癌、または頭頸部癌の参加者。
2. 白金製剤ベースの化学療法またはタキサン系薬剤（パクリタキセル、ドセタキセルなど）の投与予定があること。
3. 18歳以上。
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance statusが0-2。
5. NCI-CTCAE v5.0定義によるグレード1を超える既存の末梢神経障害がないこと。
6. 現在の標準癌治療レジメンにおいて、これまでにグレード3の有害事象が発生していないこと。
7. 重大な認知機能障害がなく、人物・場所・時間に対する見当識が保たれていること（例：簡易精神状態検査）。
8. すべての治療および追跡調査セッションのためにMDアンダーソン癌センターへ通院する意思があり、すべての評価機器およびアセスメントの完了に同意すること。
9. シロシビン投与の8-12時間前から投与後約12時間まで（またはすべてのセッション後質問票が完了するまで、いずれか早い方）ニコチン製品を控えることに同意すること。
10. シロシビンセッションの48時間前から向精神薬（アルコール含む）を控え、シロシビンセッション後12時間は向精神薬を控えること。シロシビン投与前に実施される尿中薬物スクリーニング（UDS）に同意すること。薬物検査が陽性であった参加者は6週間後に再検査（UDS）を受け、再検査で陰性の場合に参加資格を得る。処方薬による陽性反応の参加者は適格とする。2回目の検査（UDS）で不合格となった参加者は除外する。
11. 研究開始の最低2週間前から定期的な向精神薬（抗うつ薬／抗不安薬クラス）の服用がないこと。以下の除外基準で定義されるように、短時間作用型抗不安薬または抗吐き薬（オンダンセトロンなど）の間欠的使用または頓用は許可される場合がある。オンダンセトロンは服用可能だが、シロシビン投与の少なくとも24時間前には中止すること。
12. モノアミン酸化酵素、UGT1A9、1A10、およびアルデヒドまたはアルコール脱水素酵素の阻害剤は、シロシビンの活性投与の5半減期前に中止すること。
13. 適格な被験者は、シロシビンセッション終了後、免許保有運転者（友人、家族または運転手）による第三者送迎を利用すること。運転手を利用する場合、友人または家族成員が同乗して帰宅すること。
14. シロシビン投与後（25mgまたは閾下1mgプラセボの両方について）当日残りの時間は、運転、重機操作、または安全敏感な活動への従事を控えることに同意すること。
15. 英語に堪能であること。

除外基準

1. 他の原発性悪性腫瘍の既往がある場合。ただし以下を除く：

   1. 治癒を目的として治療され、研究薬初回投与の5年以上前から活動性疾患がなく、再発リスクが低い悪性腫瘍。
   2. 疾患の証拠がない適切に治療された非黒色腫皮膚癌または悪性黒子。
   3. 疾患の証拠がない適切に治療された上皮内癌。

2. 臨床的に有意な自殺傾向または完了自殺の高リスク、以下として定義される：

   1. スクリーニング時過去2ヶ月以内またはベースライン時「前回受診以降」のC-SSRS自殺念慮項目4または5で「はい」と回答
   2. スクリーニング時過去12ヶ月以内またはベースライン時「前回受診以降」のC-SSRS自殺行動項目のいずれかを報告（C-SSRSにおいて以下いずれかで「はい」と定義：実際の企図、中断された企図、中止された企図、または準備行為）
   3. 研究医または責任研究者の意見において、自殺または自傷行為の重大なリスクを呈す自殺念慮または思考がある場合
3. 双極性障害、精神病（統合失調症の既往を含む）の既往。
4. 一等親血族に資格ある精神保健専門家により診断された統合失調症または他の精神病性障害、または双極I型またはII型障害がいる者。
5. 機能的制限を伴う併存疾患（CNSまたは胸部の第二原発性悪性腫瘍、全喉頭摘出術または全舌摘出術の既往によりコミュニケーション不能な状態など）。
6. QTc > 450の心電図。
7. 非MRI対応金属インプラントを有する参加者。
8. 無症候性ALTまたはAST上昇 ≥ 5倍正常上限、有症候性ALTまたはAST上昇 ≥ 2倍正常上限、または総ビリルビン ≥ 2倍正常上限。
9. ヘモグロビンA1c > 8.5%の未管理糖尿病。

10. シロシビンの発達中のヒト胎児への影響は未知である。このため妊婦は除外する（スクリーニング尿検査）。妊娠可能な女性および男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリア法の避妊；異性との性交控え）に同意すること。月経発来（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性参加者が対象となるが、以下いずれかの除外要因がある場合は除く：

    • 閉経後（12ヶ月連続月経なし）。
    • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
    • 卵巣機能不全（閉経範囲の卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオール値、骨盤全体放射線療法を受けた者）。
    • 両側卵管結紮術または他の外科的不妊手術の既往。

    承認された避妊法は以下：ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内装置（IUD）、卵管結紮または子宮摘出、被験者／パートナーのパイプカット後、インプラントまたは注射可能避妊薬、およびコンドームと殺精子剤の併用。試験全体および薬剤洗い出し期間中の性行為不行は受容可能であるが、周期的禁欲、リズム法、体外射精は受容可能な避妊法ではない。参加者またはそのパートナーが本研究参加中に妊娠したまたは妊娠の疑いがある場合、直ちに主治医に報告すること。

11. 小児および認知機能障害参加者を含む脆弱集団は本研究に登録しない。
12. 脳転移を有する参加者。
13. 高血圧性クリーゼのリスク、以下として定義：スクリーニング時、ベースライン時、および投薬セッション時（投与日、投与前）の血圧 >180/120mmHg、心拍数 >110 bpm。なお、初期測定値が高い被験者についてはバイタルサインを繰り返し測定し、3回の測定値を平均して適格基準を判定し、バイタルサインの正常変動および「白衣高血圧」を考慮する。

14. 研究医の意見において試験への安全な参加を妨げる不安定な医学的状態または完全血算、化学検査、または心電図の重大な異常。

    例示：

    1. 代償不全うっ血性心不全
    2. 臨床的に有意な不整脈（心室細動、トルサード・ド・ポワントなど）または臨床的に有意な心電図異常（QTc間隔 > 450など）
    3. 最近の急性心筋梗塞または虚血の証拠
    4. 悪性高血圧
    5. 先天性QT延長症候群
    6. 急性腎不全
    7. 重度肝障害
    8. 呼吸不全

15. 重大な中枢神経系（CNS）病理。

    例示：

    1. 画像上の原発性或いは続発性脳腫瘍
    2. てんかんおよび痙攣の既往（てんかん関連性に関わらず）、ただし小児期の一時的な熱性痙攣を除く
    3. 過去3年以内の脳卒中の既往
    4. 未治療脳動脈瘤
    5. 認知症
    6. あらゆる種類の持続性せん妄（精神病の有無に関わらず）で被験者が研究参加能力を有さない状態

16. 研究者の臨床評価に基づく有害な情緒的または行動的反応の高リスク。

    例示：

    1. 焦燥
    2. 暴力的行動

17. 活動性物質使用障害（SUDs）、以下として定義：過去1年以内のDSM-5基準による中等度または重度のアルコールまたは薬物使用障害（カフェインおよびニコチンを除く）

    a. セロトニン作動性幻覚剤（LSD、シロシビンなど）の広範な使用、以下として定義： i. 過去12ヶ月以内の使用 ii. 生涯使用回数 >22回 iii. 診断された幻覚剤持続性知覚障害（HPPD）の既往

18. 併用薬剤

    1. 抗うつ薬
    2. 中枢作用性セロトニン作動薬（MAO阻害剤など）
    3. 抗精神病薬（第一世代および第二世代）
    4. 気分安定薬（リチウム、バルプロ酸など）
    5. アルデヒド脱水素酵素阻害剤（ジスルフィラムなど）
    6. UGT 1A0またはUGT 1A10の強力な阻害剤
    7. セロトニン作用性健康食品（5-HTPまたはセイヨウオトギリソウなど）
    8. エファビレンツ
    9. セクション3.1に記載の他の薬剤 19. アンフェタミン、バルビツレート、ブプレノルフィン、ベンゾジアゼピン、コカイン、カンナビス、メタンフェタミン、MDMA、メタドン、オピエート（モルヒネ、オキシコドン）、フェンシクリジン（PCP）、テトラヒドロカンナビノール（THC）を含む尿中薬物検査陽性。
    1. 注：処方オピエート薬剤（癌関連疼痛など）は、スクリーニング前少なくとも1ヶ月間安定投与されている参加者（併用薬剤審査時に決定）について研究期間を通じて継続許可。
    2. 注：処方ベンゾジアゼピン薬剤および非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、スクリーニング前少なくとも6週間安定投与されている参加者（併用薬剤審査時に決定）について研究期間を通じて継続許可。
    3. 注：あらゆる目的でのカンナビス（合法カンナビス含む）使用参加者は、スクリーニング開始時（陰性ベースライン薬物検査で確認）から研究終了まで使用を控えることに同意すること。
    4. 注：処方精神刺激薬（アンフェタミンおよびリタリン）使用参加者は、投与72時間前から投与後12時間まで使用を控えることに同意すること。

20. 研究セラピストとのラポート確立またはシロシビン安全暴露と両立しないと判断される精神科的状態

1. 無作為化前の心理的または身体的症状、薬剤、または他の関連所見が、責任研究者または関連臨床研究スタッフの臨床判断に基づき参加者を研究に不適格とする場合。
2. いずれかの薬剤製品に含まれる物質に対するアレルギーまたは不耐性がある場合 あらゆる疼痛関連症状の予防または治療に関する介入を評価する別の臨床試験に登録されている場合