一项单臂、单中心II期临床研究：评估爱帕洛利托沃瑞利珠单抗（QL1706）联合贝伐珠单抗与化疗（FOLFOXIRI）方案作为BRAF V600E突变型MSS/pMMR转移性结直肠癌一线治疗的疗效与安全性

纳入标准：

1. 签署知情同意书时年龄18-75岁（含18和75岁），男女不限；
2. 经组织病理学确认的不可切除转移性结直肠腺癌MSS/pMMR型，已知BRAF V600E突变；
3. 预期生存期≥12周；
4. 既往未接受过针对转移性结直肠腺癌的系统性抗肿瘤药物治疗（若患者在等待基因检测结果期间曾接受XELOX化疗，且经研究者评估符合其他入组标准，可入组治疗）；
5. 既往接受过新辅助/辅助治疗的受试者，末次治疗至复发或进展时间需超过6个月；
6. 既往治疗相关不良事件（AEs）根据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）恢复至≤1级（脱发除外）；
7. 根据RECIST 1.1标准，研究者评估至少存在一个可测量病灶，该病灶未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域的病灶若确认进展也可作为符合要求的可测量病灶）；
8. 血常规检查：14天内未接受输血或使用血制品。白细胞计数>3000/µl，中性粒细胞绝对值（ANC）≥1500个/µl，血小板计数≥75,000/µl，血红蛋白≥9.0 g/dL，左心室射血分数（LVEF）≥50%，Fridericia校正QT间期（QTcF）<470毫秒，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍正常值上限（ULN）；
9. 胆红素≤1.5倍ULN，ALT和AST≤2.5倍ULN；若存在肝转移则ALT和AST≤5倍ULN，总胆红素（TBLL）≤3倍ULN；肌酐<1.5倍ULN；
10. 首次研究用药前7天内ECOG PS评分为0-1分；
11. 乙肝表面抗原（HBsAg）（-）且乙肝核心抗体（HBcAb）（-），且临床判定无活动性肝炎。若HBsAg（+）或HBcAb（+），则乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）必须<1000拷贝/mL或200 IU/mL（若研究中心检测下限>200 IU/mL，检测结果低于检测下限的受试者可入组）；
12. 丙肝病毒（HCV）抗体（-）；若HCV抗体（+）需HCV-RNA检测阴性方可入组。乙肝和丙肝共感染受试者必须排除（HBsAg或HBcAb阳性，且HCV抗体阳性）；
13. 有生育潜能的女性受试者，首次用药前7天内血妊娠检测必须为阴性。有生育潜能女性及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在研究治疗期间至末次使用艾帕洛利托沃瑞利珠单抗（QL1706）和贝伐珠单抗后至少3个月、末次使用化疗药物后至少6个月内（以较晚发生者为准），采用至少一种医学认可的避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；
14. 签署知情同意书并愿意遵循方案规定的所有研究程序和规则；
15. 依从性良好，配合随访。

排除标准：

1. 首次研究用药前5年内患有其他活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤患者可入组，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等；
2. 存在中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移；
3. 研究治疗开始前6个月内接受过放疗；除外研究治疗开始前14天以上进行的骨病灶姑息性放疗；首次用药前28天内接受过覆盖>30%骨髓区域的放疗；
4. 既往接受过针对EGFR或VEGF/血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶点的靶向药物治疗（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼或上述药物的生物类似物等）；
5. 既往接受过任何T细胞共刺激或免疫检查点抑制剂治疗，包括但不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂或其他靶向T细胞的药物；
6. 已知对任何研究药物类似物或研究药物辅料有严重过敏史；
7. 经适当干预无法控制的胸腔积液、心包积液或需频繁引流的腹水；
8. 半年内患有脑血管意外、心肌梗死、不稳定性心绞痛或控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥450 ms、女性≥470 ms）（QTc间期按Fridericia公式计算）；
9. 纽约心脏病协会（NYHA）Ⅲ级或Ⅳ级心功能不全，或超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）<50%；
10. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史和异体骨髓移植史；
11. 患有活动性肺结核；
12. 既往或现患间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎、肺功能严重受损等，可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测和处理；
13. 患有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史（如间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退，包括但不限于上述疾病或综合征）。以下受试者除外：白癜风或治愈的儿童期哮喘/过敏成年后无需任何干预者；使用稳定剂量甲状腺替代激素治疗的自身免疫性甲状腺功能减退患者；使用稳定剂量胰岛素治疗的Ⅰ型糖尿病患者；
14. 首次研究用药前28天内接受过减毒活疫苗治疗；
15. 研究药物首次用药前14天内或研究期间需要持续全身性使用皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松或等效剂量同类药物）或其他免疫抑制剂治疗（>7天）。无活动性自身免疫性疾病情况下，允许吸入或局部使用类固醇，或肾上腺激素替代治疗剂量≤10 mg/天泼尼松等效剂量；
16. 研究药物首次使用前4周内发生严重感染（CTCAE>2级），如需住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染并发症等；基线胸部影像提示活动性肺部炎症伴临床相关症状或体征；研究药物首次使用前2周内存在感染症状和体征，或需要口服或静脉抗生素治疗，除外预防性使用抗生素情况；
17. 首次研究用药前28天内接受过大手术。本研究定义大手术为需要至少3周恢复期才能接受本研究治疗的手术；
18. 既往接受过肠道支架植入术，且筛选期时肠道支架尚未移除；
19. 经临床治疗无法控制的高血压（即收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；
20. 有高血压危象或高血压脑病史；
21. CT/MRI影像显示肿瘤包绕或侵犯大血管管腔（如肺动脉或上腔静脉）；
22. 筛选前1个月内有显著/严重出血史，或筛选前2周内接受过输血；
23. 研究药物首次用药前7天内正在使用或使用过阿司匹林（>325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑进行治疗；
24. 研究药物首次用药前7天内正在使用或使用过全剂量口服或注射用抗凝药或溶栓药物进行治疗。允许为开放性静脉输液系统进行预防性抗凝，只要在研究药物首次用药前14天内药物活性导致国际标准化比值（INR）<1.5×正常值上限（ULN）且活化部分凝血活酶时间（APTT）在正常范围内。允许预防性使用低分子肝素（即依诺肝素40 mg/天）；
25. 需要长期每日服用非甾体抗炎药（NSAIDs）。允许偶尔使用NSAIDs缓解头痛或发热等医学症状；
26. 存在无法用穿刺或近期手术解释的腹腔内积气证据；
27. 存在严重未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折；

28. 研究药物首次用药前6个月内患有以下疾病：

    1. 腹腔或气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹腔脓肿，以及研究者判断存在大量腹水（定义为两周内需要引流或治疗的患者）；
    2. 肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与原发病相关的不完全梗阻或需要定期肠外补液、肠外营养或管饲。经研究者评估，既往有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状经治疗后改善的患者可入组；
    3. 研究者判断需要临床干预的严重、不可控腹腔内炎症；
    4. 主要血管疾病（如需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）；
29. 有精神药物滥用或药物成瘾史；
30. 存在任何其他疾病、临床显著代谢异常、体格检查或实验室检查异常，经研究者合理判断认为患者存在不适合使用研究药物的疾病或状况（如需要治疗的癫痫发作），或会影响研究结果解读，或使患者处于高风险；
31. 正在参加其他临床研究，或本研究计划开始治疗时间与上一临床研究药物末次治疗结束时间间隔小于14天；
32. 任何影响口服给药的因素；
33. 研究者认为不适合参加本研究的患者。