Yksihaarainen, yksikeskuksinen vaiheen II kliininen tutkimus aipalolitovorelitsumabista (QL1706) yhdistettynä bevasitsumabiin ja kemoterapiaan (FOLFOXIRI) ensimmäisenä hoitona MSS/pMMR-metastaattisessa paksusuolen syövässä, jossa on BRAF V600E-mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien 18 ja 75 vuotta) informoituun suostumukseen (ICF) allekirjoitushetkellä, mies- tai naispotilas;
2. Potilaat, joilla on histopatologisesti varmistettu leikkauskelvoton etäpesäkkeellinen suoliston adenokarsinooma, joka on MSS/pMMR-tyyppiä ja jossa on tunnettu BRAF V600E-mutaatio;
3. Odotettu elinaika ≥ 12 viikkoa;
4. Ei aiempaa systeemistä antineoplastista lääkehoitoa etäpesäkkeelliseen suoliston adenokarsinoomaan (jos potilas on aiemmin saanut XELOX-solunsalpaajahoitoa odottaessa geneettisten testien tuloksia ja täyttää muut tutkijan arvioimat sisällyttämiskriteerit, hänet voidaan ottaa mukaan hoitoon);
5. Potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet neoadjuvanttia/tukihoidon, viimeisen hoidon ja uusiutumisen tai etenemisen välinen aika on oltava yli 6 kuukautta;
6. Aiempaan hoitoon liittyvät haittatapahtumat ovat palautuneet National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) -luokituksen mukaan tasolle ≤ 1 (lukuun ottamatta kaljuuntumista);
7. RECIST-versio 1.1 -kriteerien mukaan tutkijan on arvioitava olevan vähintään yksi mitattava leesio, joka ei ole saanut paikallishoitoa kuten sädehoitoa (sädehoidetulla alueella sijaitsevat leesiot voidaan myös katsoa kelvollisiksi mitattaviksi leesioiksi, jos niissä todetaan etenemistä);
8. Rutiiniverenkuljetus: Ei verensiirtoa tai verituotteiden käyttöä 14 päivän aikana. Valkosolujen määrä > 3000/µl, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/µl, verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/µl, hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, vasemman kammion ejection fraktio (LVEF) ≥ 50 %, Friderician korjattu QT-väli (QTcF) < 470 millisekuntia, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5-kertainen ylärajaan (ULN) verrattuna;
9. Bilirubiini ≤ 1,5 × ULN, ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN; jos maksassa on etäpesäkkeitä, ALT ja AST ≤ 5 × ULN, kokonaisbilirubiini (TBLL) ≤ 3 × ULN; kreatiniini < 1,5 × ULN;
10. ECOG PS -pisteet 0–1 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta;
11. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) (-) ja hepatiitti B -ydinantigeeni (HBcAb) (-), eikä kliinisesti todeta aktiivista hepatiittia. Jos HBsAg (+) tai HBcAb (+), hepatiitti B -virus-DNA:n (HBV-DNA) on oltava < 1000 kopiota/ml tai 200 IU/ml (jos tutkimusyksikön alaraja on > 200 IU/ml, potilaat, joiden tulokset ovat alarajan alapuolella, voidaan ottaa mukaan);
12. Hepatiitti C -virus (HCV) -antigeeni (-); jos HCV-antigeeni (+), HCV-RNA-testin on oltava negatiivinen osallistumista varten. Hepatiitti B:n ja hepatiitti C:n yhteistartunta potilaat on suljettava tutkimuksesta (HBsAg tai HBcAb positiivinen ja HCV-antigeeni positiivinen);
13. Naispotilailla, jotka voivat tulla raskaaksi, raskauden veritestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä lääkeannosta. Raskauden kykyiset naispotilaat ja miespotilaat, joiden kumppanit ovat hedelmällisiä naisia, on käytettävä vähintään yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyvälinettä (kuten kohdun sisäinen laite, ehkäisypillerit tai kondomit) tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen Aipalolitovorelizumab (QL1706):n ja bevacizumab:n käytön jälkeen sekä vähintään 6 kuukautta viimeisen solunsalpaajahoidon jälkeen (kumpi tahansa tapahtuu myöhemmin);
14. Annettava allekirjoitettu ICF ja oltava valmis noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä ja tutkimussuunnitelman sääntöjä;
15. Hyvä yhteistyökyky ja seurantaan osallistuminen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Potilaat, joilla on parantuneita paikallisia kasvaimia kuten ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma, pinnallinen rakkovesikarsinooma, eturauhasen karsinooma in situ, kohdunkaulan karsinooma in situ ja rinnan karsinooma in situ, voidaan ottaa mukaan;
2. Keskushermoston (CNS) tai leptomeningeaan etäpesäkkeet;
3. Sädehoito 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon alkua; lukuun ottamatta luuleesioihin kohdistuvaa palliatiivista sädehoitoa, joka on suoritettu yli 14 päivää ennen tutkimushoidon alkua; yli 30 % luuytimestä kattavaa sädehoitoa 28 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta ei sallita;
4. Aiempi kohdennettu lääkehoito EGFR- tai VEGF/vaskulaarisen endoteliaalisen kasvutekijän reseptorin (VEGFR) -kohteisiin (mukaan lukien bevacizumab, cetuksimabi, panitumumabi, aflibercept, regorafenibi tai edellä mainittujen lääkkeiden biosimilaarit jne.);
5. Aiempi T-solun yhteisaktivointi- tai immuunipistetarkastusestäjähoito, mukaan lukien muttei rajoittuen CTLA-4-estäjiin, PD-1-estäjiin, PD-L1/2-estäjiin tai muihin T-solukohteisiin lääkkeisiin;
6. Tunnettu anamneesi vakavasta allergiasta minkään tutkimuslääkkeen analogeille tai tutkimuslääkkeen apuaineille;
7. Operaatiolla hallitsematon keuhkopussi-, sydänpussi- neste tai vatsaontelon neste, joka vaatii usein poistoa;
8. Aivoverenkiertohäiriö, sydäninfarkti, epävakaa rintakipu tai huonosti hallittu sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien QTc-väli ≥ 450 ms miehillä ja ≥ 470 ms naisilla) puolen vuoden kuluessa (QTc-väli laskettu Friderician kaavalla);
9. New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai ultraäänitutkimuksessa vasemman kammion ejection fraktio (LVEF) < 50 %;
10. Immuunivajauksen anamneesi, mukaan lukien positiivinen HI-virus (HIV) -antigeenitesti, tai muu hankittu tai synnynnäinen immuunivajaus, tai elinsiirron tai allogeenisen luuytimen siirron anamneesi;
11. Aktiivinen tuberkuloosi;
12. Potilaat, joilla on aiempi tai nykyinen interstitiaali keuhkokuume, pölykeuhko, sädekeuhkotulehdus, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, vakava keuhkofunktion heikentyminen jne., mikä voi häiritä epäillyn lääkkeen aiheuttaman keuhkomyrkytyksen havaitsemista ja hoitoa;
13. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairauden anamneesi (kuten interstitiaali keuhkokuume, paksusuolen tulehdus, maksatulehdus, aivolisäkkeen tulehdus, verisuontulehdus, munuaistulehdus, liikakattoisuus, vajaakattoisuus, mukaan lukien muttei rajoittuen näihin sairauksiin tai oireyhtymiin). Poikkeuksena seuraavat potilaat: vitiligopotilaat tai parantuneet lapsuuden astma/allergiat, jotka eivät vaadi mitään toimenpidettä aikuisiällä; autoimmuunisairauden aiheuttama vajaakattoisuus, jota hoidetaan vakaalla korvaushormonien annoksella; tyypin 1 diabetes, jota hoidetaan vakaalla insuliiniannoksella;
14. Elävää heikennettyä rokotetta 28 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta;
15. Potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa systeemistä hoitoa (> 7 päivää) kortikosteroideilla (> 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaava annos vastaavia lääkkeitä) tai muilla immuunitoiminnan heikentäjillä 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai tutkimuksen aikana. Ilman aktiivista autoimmuunisairautta sallitaan steroidien hengitys- tai paikalliskäyttö, tai lisämunuaisten hormonikorvaus hoito annoksella ≤ 10 mg/päivä prednisolonia vastaavalla annoksella;
16. Vakava infektio (CTCAE > taso 2) 4 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä, kuten vakava keuhkokuume, joka vaati sairaalahoitoa, bakteeritoxemia, infektio komplikaatiot jne.; perustutkimuksen rintakehän kuvantamisessa aktiivinen keuhkotulehdus, johon liittyy kliinisesti merkittäviä oireita tai merkkejä; infektion oireita ja merkkejä 2 viikon kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä, tai vaatii suun kautta tai laskimonsisäistä antibioottihoitoa, lukuun ottamatta antibioottien ennaltaehkäisevää käyttöä;
17. Suuri leikkaus 28 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Tässä tutkimuksessa suuri leikkaus määritellään leikkaukseksi, joka vaatii vähintään 3 viikon toipumisajan ennen kuin potilas voi osallistua tähän tutkimukseen;
18. Aiempi suoliston stentin asennus, ja stenttiä ei ole poistettu seulontajakson loppuun mennessä;
19. Kliinisellä hoidolla hallitsematon hypertensio (eli systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg);
20. Hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen aivovaurion anamneesi;
21. CT/MRI-kuvissa kasvain ympäröi tai tunkeutuu suurten verisuonten limakalvon sisään (kuten keuhkovaltimo tai yläonttolaskimo);
22. Potilaat, joilla on merkittävä/vakava verenvuodon anamneesi 1 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, tai jotka ovat saaneet verensiirron 2 viikon kuluessa ennen seulontaa;
23. Nykyinen tai aiempi aspiriinin (> 325 mg/päivä) tai dipyridamolin, tiklopidiinin, klopidogrelin ja silostatsolin käyttö hoidossa 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta;
24. Nykyinen tai aiempi täysiannoksen suun kautta tai injektiona annettavien antikoagulanttien tai trombolyyttisten lääkkeiden käyttö hoidollisista syistä 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Ennaltaehkäisevä antikoagulaatio avoimia laskimonsisäisiä infuusiojärjestelmiä varten on sallittua, kunhan lääkkeen vaikutus aiheuttaa kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) < 1,5 × ylärajaan (ULN) verrattuna ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) normaalialueella 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Ennaltaehkäisevä matalan molekyylipainon hepariinin käyttö (esim. enoksapariini 40 mg/päivä) on sallittua;
25. Pitkäaikainen päivittäinen non-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käyttö. Satyttäinen NSAID:ien käyttö lääketieteellisten oireiden, kuten päänsärky tai kuume, lievittämiseksi on sallittua;
26. Näyttöä vatsaontelon kaasusta, jota ei voida selittää punktoinnilla tai viimeaikaisella leikkauksella;
27. Vakavia, parantumattomia tai aukeavia haavoja, aktiivisia haavaumia tai hoitamattomia murtumia;

28. Seuraavat sairaudet 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta:

    1. Vatsa- tai ruokatorvi-liuskareikä, suoliston repeämä tai vatsaontelon abscessi, ja tutkijan arvioiman runsas vatsaontelon neste (määritelty potilaiksi, jotka vaativat nesteen poistoa tai hoitoa kahden viikon sisällä);
    2. Suoliston tukos ja/tai kliinisiä merkkejä tai oireita suoliston tukoksesta, mukaan lukien alkuperäiseen sairauteen liittyvä epätäydellinen tukos tai säännöllinen parenteraalinen nestehoito, parenteraalinen ravitsemus tai letkuruokinta. Potilaat, joilla on epätäydellisen tukoksen/tukosoireyhtymän/suoliston tukoksen merkkien/oireiden anamneesi ja jotka ovat parantuneet hoidon jälkeen, voidaan ottaa mukaan tutkijan arvioimana;
    3. Tutkijan arvioima vakava, hallitsematon vatsaontelon tulehdus, joka vaatii kliinistä toimenpidettä;
    4. Suuret verisuonisairaudet (kuten aortan aneurismi, joka vaatii kirurgista korjausta, tai viimeaikainen ääreisvaltimon tromboosi);
29. Tunnettu mielialalääkkeiden väärinkäytön tai huume riippuvuuden anamneesi;
30. Mikä tahansa muu sairaus, kliinisesti merkittävä aineenvaihdunnan poikkeama, poikkeava fysikaalinen tutkimus tai laboratoriotestin tulos, joka tutkijan harkinnan mukaan viittaa kohtuudella siihen, että potilaalla on sairaus tai tila, joka sopii huonosti tutkimuslääkkeen käyttöön (kuten hoitoa vaativa epileptinen kohtaus), tai joka vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan, tai joka asettaa potilaan korkeaan riskiin;
31. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, tai aika suunnitellun hoidon alkamisen tässä tutkimuksessa ja edellisen kliinisen tutkimuksen lääkkeiden hoidon päättymisen välillä on alle 14 päivää;
32. Mikä tahansa tekijä, joka vaikuttaa suun kautta annettavan lääkkeen käyttöön;
33. Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät sovellu tähän tutkimukseen.