Um Estudo Clínico de Fase II, Monocêntrico e de Braço Único de Aipalolitovorelizumab (QL1706) Combinado Com Bevacizumab e Quimioterapia (FOLFOXIRI) Como Tratamento de Primeira Linha para Cancro Colorretal Metastático MSS/pMMR Com Mutação BRAF V600E

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18-75 anos (inclusive 18 e 75 anos) no momento da assinatura do CIF, de qualquer sexo;
2. Pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático irressecável confirmado histopatologicamente do tipo MSS/pMMR com mutação BRAF V600E conhecida;
3. Expectativa de vida ≥ 12 semanas;
4. Sem tratamento prévio com fármacos antineoplásicos sistêmicos para adenocarcinoma colorretal metastático (se o paciente recebeu previamente quimioterapia XELOX enquanto aguardava resultados de testes genéticos, e cumpre outros critérios de inclusão avaliados pelo investigador, pode ser incluído no tratamento);
5. Para sujeitos que receberam terapia neoadjuvante/adjuvante previamente, o tempo desde o último tratamento até recidiva ou progressão deve exceder 6 meses;
6. Eventos adversos (EA) relacionados a tratamento prévio recuperados para grau ≤ 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI-CTCAE) (exceto alopécia);
7. De acordo com os critérios RECIST versão 1.1, o investigador avalia que existe pelo menos uma lesão mensurável, que não deve ter recebido tratamento local como radioterapia (lesões localizadas em área previamente irradiada também podem ser consideradas lesões mensuráveis elegíveis se confirmada progressão);
8. Análises sanguíneas de rotina: Sem transfusão ou uso de hemoderivados nos últimos 14 dias. Contagem de leucócitos > 3000/µl, contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1500 células/µl, contagem de plaquetas ≥ 75.000/µl, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%, intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) < 470 milissegundos, tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN);
9. Bilirrubina ≤ 1,5 vezes LSN, ALT e AST ≤ 2,5 vezes LSN; se existir metástase hepática, ALT e AST ≤ 5 vezes LSN, bilirrubina total (BT) ≤ 3 vezes LSN; creatinina < 1,5 vezes LSN;
10. Pontuação ECOG PS de 0-1 nos 7 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo;
11. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) (-) e anticorpo do core da hepatite B (HBcAb) (-), e sem hepatite ativa determinada clinicamente. Se HBsAg (+) ou HBcAb (+), então o ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B (ADN-VHB) deve ser < 1000 cópias/mL ou 200 UI/mL (se o limite inferior de deteção na unidade de investigação for > 200 UI/mL, sujeitos com resultados abaixo do limite inferior de deteção podem ser incluídos);
12. Anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) (-); se anticorpo VHC (+), teste VHC-ARN deve ser negativo para inclusão. Sujeitos com coinfecção de hepatite B e hepatite C devem ser excluídos (HBsAg ou HBcAb positivo, e anticorpo VHC positivo);
13. Para mulheres em idade fértil, teste de gravidez no sangue nos 7 dias anteriores à primeira administração do fármaco deve ser negativo. Mulheres em idade fértil e homens cujas parceiras são mulheres em idade fértil necessitam usar pelo menos um método contracetivo medicamente reconhecido (como dispositivo intrauterino, contracetivos orais ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo e até pelo menos 3 meses após a última utilização de Aipalolitovorelizumab (QL1706) e bevacizumab, e pelo menos 6 meses após a última utilização de quimioterapia (o que ocorrer mais tarde);
14. Fornecer CIF assinado e estar disposto a cumprir todos os procedimentos e regras de investigação especificados no protocolo;
15. Apresentar boa adesão e ser cooperativo com o seguimento.

Critérios de Exclusão:

1. Ter outros tumores malignos ativos nos 5 anos anteriores à primeira administração do fármaco do estudo. Pacientes com tumores localizados curados como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma in situ da mama podem ser incluídos;
2. Ter metástase do sistema nervoso central (SNC) ou leptomeníngea;
3. Ter recebido radioterapia nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo; exceto radioterapia paliativa para lesões ósseas realizada mais de 14 dias antes do início do tratamento do estudo; radioterapia cobrindo mais de 30% da área medular óssea nos 28 dias anteriores à primeira administração não é permitida;
4. Ter recebido previamente tratamento com fármacos dirigidos a alvos EGFR ou VEGF/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) (incluindo bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercepte, regorafenibe ou biossimilares dos fármacos acima, etc.);
5. Ter recebido previamente qualquer terapia com coestimulação de células T ou inibidores de pontos de verificação imunitários, incluindo mas não limitado a inibidores de CTLA-4, inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1/2, ou outros fármacos dirigidos a células T;
6. Ter historial conhecido de alergia grave a quaisquer análogos do fármaco do estudo ou excipientes do fármaco do estudo;
7. Derrame pleural, derrame pericárdico que não possa ser controlado por intervenção adequada, ou ascite que requeira drenagem frequente;
8. Ter tido acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, angina instável ou arritmia mal controlada (incluindo intervalo QTc ≥ 450 ms em homens e ≥ 470 ms em mulheres) nos últimos seis meses (intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia);
9. Ter insuficiência cardíaca classe III ou IV da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA), ou ecocardiografia mostrando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
10. Ter historial de imunodeficiência, incluindo teste positivo de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou ter outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, ou ter historial de transplante de órgãos e transplante alogénico de medula óssea;
11. Ter tuberculose pulmonar ativa;
12. Pacientes com pneumonia intersticial passada ou atual, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a fármacos, comprometimento grave da função pulmonar, etc., que possam interferir com a deteção e tratamento de toxicidade pulmonar suspeita relacionada a fármacos;
13. Ter doenças autoimunes ativas ou historial de doenças autoimunes (como pneumonia intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluindo mas não limitado a estas doenças ou síndromes). Exceto para os seguintes sujeitos: pacientes com vitiligo ou asma/alergias infantis curadas que não necessitem de qualquer intervenção na idade adulta; pacientes com hipotiroidismo mediado por autoimunidade tratados com dose estável de hormona de substituição tiroideia; diabetes mellitus tipo I usando dose estável de insulina;
14. Ter recebido tratamento com vacina atenuada viva nos 28 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo;
15. Sujeitos que necessitem de tratamento sistémico contínuo (> 7 dias) com corticosteroides (> 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de fármacos similares) ou outros imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo ou durante o período do estudo. Na ausência de doenças autoimunes ativas, uso inalado ou tópico de esteroides, ou substituição de hormonas adrenais com dose ≤ 10 mg/dia de equivalente de prednisona é permitido;
16. Ter tido infeção grave (CTCAE > grau 2) nas 4 semanas anteriores ao primeiro uso do fármaco do estudo, como pneumonia grave requerendo hospitalização, bacteriemia, complicações infeciosas, etc.; imagiologia torácica basal sugere inflamação pulmonar ativa acompanhada de sintomas ou sinais clinicamente relevantes; ter sintomas e sinais de infeção nas 2 semanas anteriores ao primeiro uso do fármaco do estudo, ou necessitar de tratamento antibiótico oral ou intravenoso, exceto no caso de uso profilático de antibióticos;
17. Ter sido submetido a cirurgia major nos 28 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo. Cirurgia major neste estudo é definida como cirurgia que requer pelo menos 3 semanas de recuperação antes de poder receber tratamento neste estudo;
18. Ter recebido previamente implantação de stent intestinal, e o stent intestinal não foi removido até o período de triagem;
19. Ter hipertensão que não possa ser controlada por tratamento clínico (i.e., pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
20. Ter historial de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
21. Imagens de TC/RM mostram que o tumor rodeia ou invade o lúmen de grandes vasos sanguíneos (como artéria pulmonar ou veia cava superior);
22. Pacientes com historial de hemorragia significativa/grave dentro de 1 mês antes da triagem, ou que receberam transfusão de sangue nas 2 semanas anteriores à triagem;
23. Usar atualmente ou ter usado aspirina (> 325 mg/dia) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol para tratamento nos 7 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo;
24. Usar atualmente ou ter usado anticoagulantes orais ou injetáveis em dose completa ou fármacos trombolíticos para fins terapêuticos nos 7 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo. Anticoagulação profilática para sistemas de infusão intravenosa aberta é permitida, desde que a atividade do fármaco resulte em razão normalizada internacional (RNI) < 1,5×limite superior do normal (LSN) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) dentro da faixa normal nos 14 dias anteriores à primeira administração do fármaco do estudo. Uso profilático de heparina de baixo peso molecular (i.e., enoxaparina 40 mg/dia) é permitido;
25. Necessitar administração diária prolongada de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). Uso ocasional de AINEs para alívio de sintomas médicos como dor de cabeça ou febre é permitido;
26. Ter evidência de gás intra-abdominal que não possa ser explicado por punção ou cirurgia recente;
27. Ter feridas graves, não cicatrizadas ou deiscentes, úlceras ativas ou fraturas não tratadas;

28. Ter tido as seguintes doenças nos 6 meses anteriores à primeira administração do fármaco do estudo:

    1. Fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal ou abcesso intra-abdominal, e grande quantidade de ascite avaliada pelo investigador (definida como pacientes requerendo drenagem ou tratamento dentro de duas semanas);
    2. Obstrução intestinal e/ou ter tido sinais clínicos ou sintomas de obstrução gastrointestinal, incluindo obstrução incompleta relacionada à doença original ou requerendo hidratação parenteral regular, nutrição parenteral ou alimentação por sonda. Pacientes com historial de obstrução incompleta/síndrome de obstrução/sinais/sintomas de obstrução intestinal que melhoraram após tratamento podem ser incluídos conforme avaliado pelo investigador;
    3. Inflamação intra-abdominal grave, incontrolável, julgada pelo investigador como requerendo intervenção clínica;
    4. Doenças vasculares major (como aneurisma da aorta requerendo reparação cirúrgica ou trombose arterial periférica recente);
29. Ter historial conhecido de abuso de fármacos psiquiátricos ou dependência de drogas;
30. Quaisquer outras doenças, anormalidades metabólicas clinicamente significativas, resultados anormais de exame físico ou testes laboratoriais, que, no julgamento do investigador, sugiram razoavelmente que o paciente tem uma doença ou condição inadequada para o uso do fármaco do estudo (como ter convulsões epilépticas requerendo tratamento), ou afetará a interpretação dos resultados do estudo, ou colocará o paciente em alto risco;
31. Participar atualmente noutros estudos clínicos, ou o tempo entre o início planeado do tratamento neste estudo e o fim do tratamento com fármacos no estudo clínico anterior for inferior a 14 dias;
32. Quaisquer fatores que afetem a administração oral;
33. Pacientes considerados inadequados para inclusão neste estudo pelo investigador.