Een enkelarmige, enkelcentrum, fase II klinische studie van Aipalolitovorelizumab (QL1706) in combinatie met bevacizumab en chemotherapie (FOLFOXIRI) als eerstelijnsbehandeling voor MSS/pMMR gemetastaseerd colorectaal carcinoom met BRAF V600E-mutatie

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-75 jaar (inclusief 18 en 75 jaar) op het moment van ondertekening van de ICF, mannelijk of vrouwelijk;
2. Patiënten met histopathologisch bevestigd onresectabel gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom van het MSS/pMMR-type met bekende BRAF V600E-mutatie;
3. Verwachte overlevingsperiode ≥ 12 weken;
4. Geen eerdere systemische antineoplastische medicamenteuze behandeling voor gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom (als de patiënt eerder XELOX-chemotherapie heeft gekregen tijdens het wachten op genetische testresultaten en voldoet aan andere inclusiecriteria zoals beoordeeld door de onderzoeker, kunnen ze worden opgenomen in de behandeling);
5. Voor proefpersonen die eerder neoadjuvante/adjuvante therapie hebben gekregen, moet de tijd vanaf de laatste behandeling tot recidief of progressie meer dan 6 maanden bedragen;
6. Bijwerkingen (AEs) gerelateerd aan eerdere behandeling zijn hersteld tot graad ≤ 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (behalve alopecia);
7. Volgens de RECIST versie 1.1-criteria beoordeelt de onderzoeker dat er ten minste één meetbare laesie is, die geen lokale behandeling zoals radiotherapie mag hebben ondergaan (laesies gelokaliseerd in het eerder bestraalde gebied kunnen ook als in aanmerking komende meetbare laesies worden beschouwd als progressie wordt bevestigd);
8. Routine bloedonderzoek: Geen bloedtransfusie of gebruik van bloedproducten binnen 14 dagen. Witte bloedcellen telling > 3000/µl, absoluut neutrofiel aantal (ANC) ≥ 1500 cellen/µl, bloedplaatjes aantal ≥ 75.000/µl, hemoglobine ≥ 9,0 g/dL, linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) ≥ 50%, Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) < 470 milliseconden, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 keer de bovenlimiet van normaal (ULN);
9. Bilirubine ≤ 1,5 keer ULN, ALT en AST ≤ 2,5 keer ULN; bij levermetastasen ALT en AST ≤ 5 keer ULN, totaal bilirubine (TBLL) ≤ 3 keer ULN; creatinine < 1,5 keer ULN;
10. ECOG PS-score van 0-1 binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het studie medicijn;
11. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) (-) en hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) (-), en klinisch wordt geen actieve hepatitis vastgesteld. Indien HBsAg (+) of HBcAb (+), dan moet hepatitis B-virus deoxyribonucleïnezuur (HBV-DNA) < 1000 kopieën/mL of 200 IE/mL zijn (als de ondergrens van detectie in de onderzoeks eenheid > 200 IE/mL is, kunnen proefpersonen met resultaten onder de detectiegrens worden opgenomen);
12. Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam (-); indien HCV-antilichaam (+), moet HCV-RNA-test negatief zijn voor inclusie. Proefpersonen met co-infectie van hepatitis B en hepatitis C moeten worden uitgesloten (HBsAg of HBcAb positief, en HCV-antilichaam positief);
13. Voor vrouwelijke proefpersonen met kinderwens moet de zwangerschap bloedtest binnen 7 dagen vóór de eerste medicijntoediening negatief zijn. Vrouwelijke proefpersonen met kinderwens en mannelijke proefpersonen wier partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ten minste één medisch erkende anticonceptiemethode (zoals spiraaltje, anticonceptiepillen of condooms) gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en tot ten minste 3 maanden na het laatste gebruik van Aipalolitovorelizumab (QL1706) en bevacizumab, en ten minste 6 maanden na het laatste gebruik van chemotherapie (afhankelijk van wat later plaatsvindt);
14. Ondertekende ICF verstrekken en bereid zijn zich te houden aan alle onderzoeksprocedures en regels gespecificeerd in het protocol;
15. Goede therapietrouw hebben en meewerkend zijn met follow-up.

Exclusiecriteria:

1. Andere actieve kwaadaardige tumoren hebben binnen 5 jaar vóór de eerste toediening van het studie medicijn. Patiënten met genezen gelokaliseerde tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de prostaat, carcinoma in situ van de baarmoederhals en carcinoma in situ van de borst kunnen worden opgenomen;
2. Centraal zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale metastase hebben;
3. Radiotherapie hebben ondergaan binnen 6 maanden vóór de start van de studiebehandeling; behalve palliatieve radiotherapie voor botlaesies uitgevoerd meer dan 14 dagen vóór de start van de studiebehandeling; radiotherapie bestrijkt meer dan 30% van het beenmerg gebied binnen 28 dagen vóór de eerste toediening is niet toegestaan;
4. Eerder behandeling hebben gehad met gerichte medicijnen tegen EGFR of VEGF/vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) doelen (inclusief bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib, of biosimilars van bovenstaande medicijnen, etc.);
5. Eerder behandeling hebben gehad met T-cel co-stimulatie of immuun checkpoint remmer therapie, inclusief maar niet beperkt tot CTLA-4 remmers, PD-1 remmers, PD-L1/2 remmers, of andere T-cel-gerichte medicijnen;
6. Bekende geschiedenis van ernstige allergie voor enige studie medicijn analogen of studie medicijn hulpstoffen hebben;
7. Pleuravocht, pericardvocht dat niet kan worden gecontroleerd door geschikte interventie, of ascites die frequente drainage vereist;
8. Cerebrovasculair accident, myocardinfarct, instabiele angina pectoris of slecht gecontroleerde aritmie (inclusief QTc-interval ≥ 450 ms bij mannen en ≥ 470 ms bij vrouwen) hebben gehad binnen een half jaar (QTc-interval berekend met Fridericia-formule);
9. New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartinsufficiëntie hebben, of echocardiografie toont linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) < 50%;
10. Geschiedenis van immunodeficiëntie hebben, inclusief positieve humane immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaamtest, of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten hebben, of geschiedenis van orgaantransplantatie en allogene beenmergtransplantatie hebben;
11. Actieve tuberculose hebben;
12. Patiënten met interstitiële longontsteking, pneumoconiose, bestralings longontsteking, medicijn-gerelateerde longontsteking, ernstige longfunctiestoornis, etc. in het verleden of heden, die de detectie en behandeling van vermoedelijke medicijn-gerelateerde pulmonale toxiciteit kunnen beïnvloeden;
13. Actieve auto-immuunziekten of geschiedenis van auto-immuunziekten hebben (zoals interstitiële longontsteking, colitis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, inclusief maar niet beperkt tot deze ziekten of syndromen). Behalve de volgende proefpersonen: patiënten met vitiligo of genezen kinderastma/allergieën die geen interventie nodig hebben in volwassenheid; patiënten met auto-immuun gemedieerde hypothyreoïdie behandeld met een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon; type I diabetes mellitus met stabiele insulinedosering;
14. Levend verzwakt vaccin behandeling hebben ontvangen binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het studie medicijn;
15. Proefpersonen die continue systemische behandeling (> 7 dagen) met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalente dosis vergelijkbare medicijnen) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van het studie medicijn of tijdens de studieperiode. Bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekten is inhalatie of lokaal gebruik van steroïden, of bijnierhormoon vervanging met een dosis ≤ 10 mg/dag prednison equivalente dosis toegestaan;
16. Ernstige infectie (CTCAE > graad 2) hebben gehad binnen 4 weken vóór het eerste gebruik van het studie medicijn, zoals ernstige longontsteking die ziekenhuisopname vereist, bacteriëmie, infectieuze complicaties, etc.; baseline thorax beeldvorming suggereert actieve longontsteking vergezeld van klinisch relevante symptomen of tekenen; symptomen en tekenen van infectie hebben binnen 2 weken vóór het eerste gebruik van het studie medicijn, of orale of intraveneuze antibioticabehandeling vereisen, behalve in het geval van profylactisch gebruik van antibiotica;
17. Grote chirurgische ingreep hebben ondergaan binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het studie medicijn. Grote chirurgie in deze studie wordt gedefinieerd als chirurgie die ten minste 3 weken herstel vereist voordat behandeling in deze studie kan worden ontvangen;
18. Eerder darmstent implantatie hebben ontvangen, en de darmstent niet is verwijderd vóór de screeningsperiode;
19. Hypertensie hebben die niet kan worden gecontroleerd door klinische behandeling (d.w.z. systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg);
20. Geschiedenis hebben van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
21. CT/MRI-beelden tonen dat de tumor grote bloedvaten omringt of binnendringt (zoals longslagader of vena cava superior);
22. Patiënten met significante/ernstige bloeding geschiedenis binnen 1 maand vóór screening, of die bloedtransfusie hebben ontvangen binnen 2 weken vóór screening;
23. Momenteel gebruiken of hebben gebruikt aspirine (> 325 mg/dag) of dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol voor behandeling binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het studie medicijn;
24. Momenteel gebruiken of hebben gebruikt volledige dosis orale of injecteerbare anticoagulantia of trombolytische geneesmiddelen voor therapeutische doeleinden binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het studie medicijn. Profylactische anticoagulatie voor open intraveneuze infusiesystemen is toegestaan, mits de geneesmiddelactiviteit resulteert in een internationaal genormaliseerde ratio (INR) < 1,5×bovenlimiet van normaal (ULN) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) binnen het normale bereik binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van het studie medicijn. Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan;
25. Langdurig dagelijks gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) nodig hebben. Incidenteel gebruik van NSAID's om medische symptomen zoals hoofdpijn of koorts te verlichten is toegestaan;
26. Bewijs van intra-abdominale gas hebben dat niet kan worden verklaard door punctie of recente chirurgie;
27. Ernstige, niet-genezen of geopende wonden, actieve zweren of onbehandelde fracturen hebben;

28. De volgende ziekten hebben gehad binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het studie medicijn:

    1. Abdominaal of tracheo-oesofageale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces, en grote hoeveelheid ascites zoals beoordeeld door de onderzoeker (gedefinieerd als patiënten die drainage of behandeling vereisen binnen twee weken);
    2. Darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie hebben gehad, inclusief incomplete obstructie gerelateerd aan de oorspronkelijke ziekte of regelmatige parenterale hydratie, parenterale voeding of sondevoeding vereist. Patiënten met geschiedenis van incomplete obstructie/obstructie syndroom/darmobstructie tekenen/symptomen die zijn verbeterd na behandeling kunnen worden opgenomen zoals beoordeeld door de onderzoeker;
    3. Ernstige, oncontroleerbare intra-abdominale ontsteking beoordeeld door de onderzoeker als klinische interventie vereist;
    4. Grote vaatziekten (zoals aorta-aneurysma dat chirurgische reparatie vereist of recente perifere arteriële trombose);
29. Bekende geschiedenis hebben van psychiatrische medicijnmisbruik of drugsverslaving;
30. Enige andere ziekten, klinisch significante metabole abnormaliteiten, abnormale lichamelijk onderzoek of laboratoriumtestresultaten, die, naar het oordeel van de onderzoeker, redelijkerwijs suggereren dat de patiënt een ziekte of aandoening heeft die ongeschikt is voor het gebruik van het studie medicijn (zoals epileptische aanvallen die behandeling vereisen), of de interpretatie van studieresultaten zal beïnvloeden, of de patiënt hoog risico oplevert;
31. Momenteel deelnemen aan andere klinische studies, of de tijd tussen de geplande start van behandeling in deze studie en het einde van behandeling met medicijnen in de vorige klinische studie minder dan 14 dagen is;
32. Factoren die orale toediening beïnvloeden;
33. Patiënten die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd voor opname in deze studie.