En enarms-, ensenters, fase II klinisk studie av Aipalolitovorelizumab (QL1706) kombinert med Bevacizumab og kjemoterapi (FOLFOXIRI) som første linjes behandling for MSS/pMMR metastatisk kolorektal kreft med BRAF V600E-mutasjon

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18-75 år (inkludert 18 og 75 år) ved signering av ICF, mann eller kvinne;
2. Pasienter med histopatologisk bekreftet ufjerning metastatisk kolorektal adenokarcinom av MSS/pMMR-type med kjent BRAF V600E-mutasjon;
3. Forventet overlevelsesperiode ≥ 12 uker;
4. Ingen tidligere systemisk antineoplastisk legemiddelbehandling for metastatisk kolorektal adenokarcinom (hvis pasienten tidligere har fått XELOX-kjemoterapi mens de ventet på genetiske testresultater, og oppfyller andre inklusjonskriterier etter forskerens vurdering, kan de inkluderes i behandlingen);
5. For forsøkspersoner som tidligere har fått neoadjuvant/adjuvant behandling, må tiden fra siste behandling til tilbakefall eller progresjon overstige 6 måneder;
6. Bivirkninger relatert til tidligere behandling har kommet seg til grad ≤ 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (unntatt hårtap);
7. I henhold til RECIST versjon 1.1-kriteriene vurderer forskeren at det er minst én målebar lesjon, som ikke skal ha mottatt lokal behandling som stråleterapi (lesjoner lokalisert i tidligere bestrålt område kan også anses som kvalifiserte målbare lesjoner hvis progresjon er bekreftet);
8. Rutinemessige blodprøver: Ingen blodoverføring eller bruk av blodprodukter innen 14 dager. Hvite blodcellertall > 3000/µl, absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1500 celler/µl, blodplater ≥ 75 000/µl, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50%, Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) < 470 millisekunder, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN);
9. Bilirubin ≤ 1,5 ganger ULN, ALT og AST ≤ 2,5 ganger ULN; hvis det er levermetastase, ALT og AST ≤ 5 ganger ULN, totalt bilirubin (TBLL) ≤ 3 ganger ULN; kreatinin < 1,5 ganger ULN;
10. ECOG PS-score på 0-1 innen 7 dager før første administrering av studielegemiddelet;
11. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) (-) og hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) (-), og ingen aktiv hepatitt er klinisk fastslått. Hvis HBsAg (+) eller HBcAb (+), må hepatitt B virus deoksyribonukleinsyre (HBV-DNA) være < 1000 kopier/mL eller 200 IU/mL (hvis nedre deteksjonsgrense i forskningsenheten er > 200 IU/mL, kan forsøkspersoner med resultater under nedre deteksjonsgrense inkluderes);
12. Hepatitt C virus (HCV) antistoff (-); hvis HCV antistoff (+), må HCV-RNA-test være negativ for inkludering. Forsøkspersoner med samtidig infeksjon av hepatitt B og hepatitt C må ekskluderes (HBsAg eller HBcAb positiv, og HCV antistoff positiv);
13. For kvinnelige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial, må blodgraviditetstesten innen 7 dager før første legemiddeladministrering være negativ. Kvinnelige forsøkspersoner med fruktbarhetspotensial og mannlige forsøkspersoner hvis partnere er kvinner i fruktbar alder må bruke minst én medisinsk anerkjent prevensjonsmetode (som spiral, prevensjonsmidler eller kondomer) under studiebehandlingsperioden og inntil minst 3 måneder etter siste bruk av Aipalolitovorelizumab (QL1706) og bevacizumab, og minst 6 måneder etter siste bruk av kjemoterapi (avhengig av hva som inntreffer sist);
14. Levere signert ICF og være villig til å følge alle forskningsprosedyrer og regler spesifisert i protokollen;
15. Ha god compliance og være samarbeidsvillig med oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Ha andre aktive maligne svulster innen 5 år før første administrering av studielegemiddelet. Pasienter med helbredede lokale svulster som basalcellekarcinom i huden, planocellulært karcinom i huden, overfladisk blærekreft, prostatacarcinoma in situ, livmorhalscarcinoma in situ og brystcarcinoma in situ kan inkluderes;
2. Ha sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal metastase;
3. Ha mottatt stråleterapi innen 6 måneder før start av studievehandling; unntatt palliativ stråleterapi for beinlesjoner utført mer enn 14 dager før start av studievehandling; stråleterapi som dekker mer enn 30% av beinmargsområdet innen 28 dager før første administrering er ikke tillatt;
4. Ha tidligere mottatt behandling med målrettede legemidler mot EGFR eller VEGF/vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR) mål (inkludert bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib, eller biosimilare av ovennevnte legemidler, etc.);
5. Ha tidligere mottatt noen T-celle co-stimulering eller immun sjekkpunkt inhibitor behandling, inkludert men ikke begrenset til CTLA-4 hemmer, PD-1 hemmer, PD-L1/2 hemmer, eller andre T-celle-målrettede legemidler;
6. Ha en kjent historie med alvorlig allergi mot noen studielegemiddelanaloger eller studielegemiddelhjelpestoffer;
7. Pleuraeffusjon, perikardeffusjon som ikke kan kontrolleres med passende intervensjon, eller ascites som krever hyppig drenering;
8. Ha hatt hjerneslag, hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, eller dårlig kontrollert arytmi (inkludert QTc-intervall ≥ 450 ms hos menn og ≥ 470 ms hos kvinner) innen et halvt år (QTc-intervall beregnes med Fridericia formel);
9. Ha New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjerteinsuffisiens, eller ekkokardiografi viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%;
10. Ha en historie med immundefekt, inkludert positivt human immundefektvirus (HIV) antistofftest, eller ha andre ervervede eller medfødte immundefektsyklom, eller ha en historie med organtransplantasjon og allogen beinmargstransplantasjon;
11. Ha aktiv tuberkulose;
12. Pasienter med tidligere eller nåværende interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, strålingspneumonitt, legemiddelrelatert pneumonitt, alvorlig nedsatt lungfunksjon, etc., som kan forstyrre deteksjon og behandling av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksistet;
13. Ha aktive autoimmunsykdommer eller en historie med autoimmunsykdommer (som interstitiell lungebetennelse, kolitt, hepatitt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hyperthyreose, hypotyreose, inkludert men ikke begrenset til disse sykdommene eller syndromene). Unntatt følgende forsøkspersoner: pasienter med vitiligo eller helbredet barndomsastma/allergier som ikke trenger noen intervensjon i voksen alder; pasienter med autoimmunmediert hypotyreose behandlet med stabil dose thyroideahormonerstatning; type I diabetes mellitus som bruker stabil dose insulin;
14. Ha mottatt levende dempet vaksinebehandling innen 28 dager før første administrering av studielegemiddelet;
15. Forsøkspersoner som trenger kontinuerlig systemisk behandling (> 7 dager) med kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende dose av lignende legemidler) eller andre immunsuppressiver innen 14 dager før første administrering av studielegemiddelet eller under studieperioden. I fravær av aktive autoimmunsykdommer, er inhalasjon eller topisk bruk av steroider, eller binyrebarkhormonerstatning med en dose ≤ 10 mg/dag prednisonekvivalent dose tillatt;
16. Ha hatt en alvorlig infeksjon (CTCAE > grad 2) innen 4 uker før første bruk av studielegemiddelet, som alvorlig lungebetennelse som krever innleggelse, bakteriemi, infeksjonskomplikasjoner, etc.; baseline brystbilde antyder aktiv lungebetennelse ledsaget av klinisk relevante symptomer eller tegn; ha symptomer og tegn på infeksjon innen 2 uker før første bruk av studielegemiddelet, eller kreve oral eller intravenøs antibiotikabehandling, unntatt ved profylaktisk bruk av antibiotika;
17. Ha gjennomgått større kirurgi innen 28 dager før første administrering av studielegemiddelet. Større kirurgi i denne studien er definert som kirurgi som krever minst 3 uker med rekonvalesens før de kan motta behandling i denne studien;
18. Ha tidligere mottatt intestinal stentimplantasjon, og intestinal stenten ikke er fjernet innen screeningsperioden;
19. Ha hypertensjon som ikke kan kontrolleres med klinisk behandling (dvs. systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg);
20. Ha en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
21. CT/MRI-bilder viser at svulsten omringer eller invaderer lumen av store blodkar (som lungearterie eller vena cava superior);
22. Pasienter med signifikant/alvorlig blødningshistorie innen 1 måned før screening, eller som mottok blodoverføring innen 2 uker før screening;
23. Bruker for tiden eller har brukt aspirin (> 325 mg/dag) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol for behandling innen 7 dager før første administrering av studielegemiddelet;
24. Bruker for tiden eller har brukt full-dose orale eller injiserbare antikoagulantia eller trombolytiske legemidler for terapeutiske formål innen 7 dager før første administrering av studielegemiddelet. Profylaktisk antikoagulering for åpne intravenøse infusjonssystemer er tillatt, så lenge legemiddelaktivitet resulterer i et internasjonal normalisert forhold (INR) < 1,5×øvre normalgrense (ULN) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) innen normalområdet innen 14 dager før første administrering av studielegemiddelet. Profylaktisk bruk av lavmolekylvekt heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt;
25. Trenger langvarig daglig administrering av ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs). Tidvis bruk av NSAIDs for å lindre medisinske symptomer som hodepine eller feber er tillatt;
26. Ha bevis på intraabdominell gass som ikke kan forklares med punksjon eller nylig kirurgi;
27. Ha alvorlige, uhelbredte eller dehiscerte sår, aktive magesår, eller ubehandlede brudd;

28. Ha hatt følgende sykdommer innen 6 måneder før første administrering av studielegemiddelet:

    1. Abdominal eller trakeoesofageal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominell absces, og store mengder ascites etter forskerens vurdering (definert som pasienter som krever drenering eller behandling innen to uker);
    2. Tarmobstruksjon og/eller har hatt kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon, inkludert ufullstendig obstruksjon relatert til den opprinnelige sykdommen eller som krever regelmessig parenteral hydrering, parenteral ernæring, eller sondeernæring. Pasienter med historie med ufullstendig obstruksjon/obstruksjonssyndrom/tarmobstruksjonstegn/symptomer som har forbedret seg etter behandling kan inkluderes etter forskerens vurdering;
    3. Alvorlig, ukontrollerbar intraabdominell betennelse som forskeren vurderer krever klinisk intervensjon;
    4. Store karsykdommer (som aorteaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose);
29. Ha en kjent historie med psykiatrisk legemiddelmisbruk eller legemiddelavhengighet;
30. Noen andre sykdommer, klinisk signifikante metabolske abnormaliteter, unormale fysiske undersøkelser eller laboratorietestresultater, som etter forskerens skjønn rimeligvis antyder at pasienten har en sykdom eller tilstand som er uegnet for bruk av studielegemiddelet (som å ha epileptiske anfall som krever behandling), eller vil påvirke tolkningen av studieresultatene, eller sette pasienten i høy risiko;
31. Deltar for tiden i andre kliniske studier, eller tiden mellom planlagt start av behandling i denne studien og slutt på behandling med legemidler i forrige kliniske studie er mindre enn 14 dager;
32. Noen faktorer som påvirker oral administrering;
33. Pasienter som anses som upassende for inkludering i denne studien av forskeren.