Uno Studio Clinico di Fase II Monocentrico a Braccio Singolo di Aipalolitovorelizumab (QL1706) in Combinazione Con Bevacizumab e Chemioterapia (FOLFOXIRI) Come Trattamento di Prima Linea per il Carcinoma Colorettale Metastatico MSS/pMMR Con Mutazione BRAF V600E

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi 18 e 75 anni) al momento della firma del consenso informato (ICF), maschio o femmina;
2. Pazienti con adenocarcinoma colorettale metastatico non resecabile confermato istopatologicamente di tipo MSS/pMMR con mutazione BRAF V600E nota;
3. Sopravvivenza prevista ≥ 12 settimane;
4. Nessun precedente trattamento farmacologico sistemico antineoplastico per adenocarcinoma colorettale metastatico (se il paziente ha precedentemente ricevuto chemioterapia XELOX in attesa dei risultati del test genetico e soddisfa altri criteri di inclusione valutati dal ricercatore, può essere arruolato nel trattamento);
5. Per i soggetti che hanno precedentemente ricevuto terapia neoadiuvante/adiuvante, il tempo dall'ultimo trattamento alla recidiva o progressione deve superare 6 mesi;
6. Gli eventi avversi (AE) correlati al trattamento precedente devono essersi risolti fino al grado ≤ 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute (eccetto alopecia);
7. Secondo i criteri RECIST versione 1.1, il ricercatore valuta che esista almeno una lesione misurabile, che non dovrebbe aver ricevuto trattamento locale come radioterapia (lesioni situate in un'area precedentemente irradiata possono anche essere considerate lesioni misurabili idonee se viene confermata la progressione);
8. Esami ematici di routine: Nessuna trasfusione di sangue o uso di emoderivati entro 14 giorni. Conta dei globuli bianchi > 3000/µl, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/µl, conta piastrinica ≥ 75.000/µl, emoglobina ≥ 9,0 g/dL, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%, intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) < 470 millisecondi, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN);
9. Bilirubina ≤ 1,5 volte ULN, ALT e AST ≤ 2,5 volte ULN; se presente metastasi epatica, ALT e AST ≤ 5 volte ULN, bilirubina totale (TBLL) ≤ 3 volte ULN; creatinina < 1,5 volte ULN;
10. Punteggio ECOG PS 0-1 entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
11. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) (-) e anticorpo dell'epatite B core (HBcAb) (-) e nessuna epatite attiva determinata clinicamente. Se HBsAg (+) o HBcAb (+), allora il DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA) deve essere < 1000 copie/mL o 200 UI/mL (se il limite inferiore di rilevamento nell'unità di ricerca è > 200 UI/mL, i soggetti con risultati al di sotto del limite inferiore di rilevamento possono essere arruolati);
12. Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) (-); se anticorpo HCV (+), il test HCV-RNA deve essere negativo per l'arruolamento. Soggetti con coinfezione di epatite B ed epatite C devono essere esclusi (HBsAg o HBcAb positivi e anticorpo HCV positivo);
13. Per le donne in età fertile, il test di gravidanza ematico entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco deve essere negativo. Donne in età fertile e uomini i cui partner sono donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo medicalmente riconosciuto (come dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio e fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultimo uso di Aipalolitovorelizumab (QL1706) e bevacizumab, e almeno 6 mesi dopo l'ultimo uso di chemioterapia (a seconda di quale si verifichi più tardi);
14. Fornire un ICF firmato ed essere disposti a rispettare tutte le procedure e le regole di ricerca specificate nel protocollo;
15. Avere una buona compliance e essere cooperativi con il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Avere altri tumori maligni attivi entro 5 anni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Pazienti con tumori localizzati curati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma in situ della prostata, carcinoma in situ della cervice e carcinoma in situ della mammella possono essere arruolati;
2. Avere metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee;
3. Aver ricevuto radioterapia entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio; eccetto radioterapia palliativa per lesioni ossee eseguita più di 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio; non è consentita radioterapia che copra più del 30% dell'area midollare entro 28 giorni prima della prima somministrazione;
4. Aver precedentemente ricevuto trattamento con farmaci mirati contro bersagli EGFR o VEGF/recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR) (inclusi bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib o biosimilari dei suddetti farmaci, ecc.);
5. Aver precedentemente ricevuto qualsiasi terapia con inibitori di co-stimolazione dei linfociti T o checkpoint immunitari, inclusi ma non limitati a inibitori di CTLA-4, inibitori di PD-1, inibitori di PD-L1/2 o altri farmaci mirati ai linfociti T;
6. Avere una storia nota di grave allergia a qualsiasi analogo del farmaco in studio o agli eccipienti del farmaco in studio;
7. Versamento pleurico, versamento pericardico che non può essere controllato da un intervento appropriato, o ascite che richiede drenaggio frequente;
8. Avere avuto ictus cerebrale, infarto miocardico, angina instabile o aritmia scarsamente controllata (incluso intervallo QTc ≥ 450 ms nei maschi e ≥ 470 ms nelle femmine) entro sei mesi (l'intervallo QTc è calcolato con la formula di Fridericia);
9. Avere insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), o ecocardiografia che mostra frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
10. Avere una storia di immunodeficienza, inclusi test anticorpale per HIV positivo, o avere altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite, o avere una storia di trapianto d'organo e trapianto di midollo osseo allogenico;
11. Avere tubercolosi polmonare attiva;
12. Pazienti con polmonite interstiziale passata o attuale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite correlata a farmaci, grave compromissione della funzione polmonare, ecc., che possono interferire con il rilevamento e il trattamento di sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco;
13. Avere malattie autoimmuni attive o una storia di malattie autoimmuni (come polmonite interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, inclusi ma non limitati a queste malattie o sindromi). Fatta eccezione per i seguenti soggetti: pazienti con vitiligine o asma infantile/allergie curate che non richiedono alcun intervento in età adulta; pazienti con ipotiroidismo mediato autoimmune trattati con una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo; diabete mellito di tipo I che utilizza una dose stabile di insulina;
14. Aver ricevuto trattamento con vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
15. Soggetti che necessitano di trattamento sistemico continuo (> 7 giorni) con corticosteroidi (> 10 mg/giorno di prednisone o dose equivalente di farmaci simili) o altri immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o durante il periodo di studio. In assenza di malattie autoimmuni attive, è consentito l'uso per inalazione o topico di steroidi, o la terapia sostitutiva con ormoni surrenali con una dose ≤ 10 mg/giorno di equivalente di prednisone;
16. Avere avuto un'infezione grave (CTCAE > grado 2) entro 4 settimane prima del primo uso del farmaco in studio, come polmonite grave che richiede ospedalizzazione, batteriemia, complicanze infettive, ecc.; l'imaging toracico basale suggerisce polmonite attiva accompagnata da sintomi o segni clinicamente rilevanti; avere sintomi e segni di infezione entro 2 settimane prima del primo uso del farmaco in studio, o richiedere trattamento antibiotico orale o endovenoso, ad eccezione del caso di uso profilattico di antibiotici;
17. Aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. L'intervento chirurgico maggiore in questo studio è definito come un intervento che richiede almeno 3 settimane di recupero prima di poter ricevere il trattamento in questo studio;
18. Aver precedentemente ricevuto impianto di stent intestinale e lo stent intestinale non è stato rimosso entro il periodo di screening;
19. Avere ipertensione che non può essere controllata dal trattamento clinico (cioè pressione sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg);
20. Avere una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
21. Le immagini TC/RMN mostrano che il tumore circonda o invade il lume di grandi vasi sanguigni (come arteria polmonare o vena cava superiore);
22. Pazienti con una storia di sanguinamento significativo/grave entro 1 mese prima dello screening, o che hanno ricevuto trasfusione di sangue entro 2 settimane prima dello screening;
23. Utilizzo attuale o aver utilizzato aspirina (> 325 mg/giorno) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo per il trattamento entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
24. Utilizzo attuale o aver utilizzato anticoagulanti orali o iniettabili a dose piena o farmaci trombolitici per scopi terapeutici entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. È consentita l'anticoagulazione profilattica per sistemi di infusione endovenosa aperti, purché i risultati dell'attività del farmaco mostrino un rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5×limite superiore del normale (ULN) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) entro il range normale entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/giorno);
25. Necessità di somministrazione giornaliera a lungo termine di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). È consentito l'uso occasionale di FANS per alleviare sintomi medici come mal di testa o febbre;
26. Avere evidenza di gas intra-addominale che non può essere spiegato da puntura o chirurgia recente;
27. Avere ferite gravi, non guarite o dissecate, ulcere attive o fratture non trattate;

28. Avere avuto le seguenti malattie entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio:

    1. Fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale e grande quantità di ascite come giudicato dal ricercatore (definito come pazienti che richiedono drenaggio o trattamento entro due settimane);
    2. Ostruzione intestinale e/o aver avuto segni clinici o sintomi di ostruzione gastrointestinale, inclusa ostruzione incompleta correlata alla malattia originale o che richiede idratazione parenterale regolare, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino. Pazienti con una storia di ostruzione incompleta/sindrome ostruttiva/segni/sintomi di ostruzione intestinale che sono migliorati dopo il trattamento possono essere arruolati come valutato dal ricercatore;
    3. Grave infiammazione intra-addominale incontrollabile giudicata dal ricercatore che richiede intervento clinico;
    4. Gravi malattie vascolari (come aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica);
29. Avere una storia nota di abuso di farmaci psichiatrici o dipendenza da droghe;
30. Qualsiasi altra malattia, anomalie metaboliche clinicamente significative, risultati anormali dell'esame fisico o di laboratorio, che, nel giudizio del ricercatore, suggeriscono ragionevolmente che il paziente abbia una malattia o condizione non idonea all'uso del farmaco in studio (come avere crisi epilettiche che richiedono trattamento), o influenzeranno l'interpretazione dei risultati dello studio, o metteranno il paziente ad alto rischio;
31. Partecipazione attuale ad altri studi clinici, o il tempo tra l'inizio pianificato del trattamento in questo studio e la fine del trattamento con farmaci nel precedente studio clinico è inferiore a 14 giorni;
32. Qualsiasi fattore che influisca sulla somministrazione orale;
33. Pazienti ritenuti inappropriati per l'inclusione in questo studio dal ricercatore.