Jednoramienne, jednocentrowe badanie kliniczne II fazy z zastosowaniem aipalolitovorelizumabu (QL1706) w skojarzeniu z bewacizumabem i chemioterapią (FOLFOXIRI) jako leczenie pierwszego rzutu u chorych na przerzutowego raka jelita grubego z mutacją BRAF V600E typu MSS/pMMR

Kryteria włączenia:

1. Wiek 18-75 lat (włącznie z 18 i 75 rokiem życia) w momencie podpisywania ICF, płeć męska lub żeńska;
2. Pacjenci z histopatologicznie potwierdzonym nieoperacyjnym przerzutowym gruczolakorakiem jelita grubego typu MSS/pMMR ze znaną mutacją BRAF V600E;
3. Oczekiwany okres przeżycia ≥ 12 tygodni;
4. Brak wcześniejszego systemowego leczenia lekami przeciwnowotworowymi z powodu przerzutowego gruczolakoraka jelita grubego (jeśli pacjent otrzymywał wcześniej chemioterapię XELOX w oczekiwaniu na wyniki badań genetycznych i spełnia inne kryteria włączenia według oceny badacza, może zostać włączony do leczenia);
5. Dla pacjentów którzy wcześniej otrzymywali leczenie neoadjuwantowe/adiuwantowe, czas od ostatniego leczenia do nawrotu lub progresji musi przekraczać 6 miesięcy;
6. Działania niepożądane (AE) związane z poprzednim leczeniem ustąpiły do stopnia ≤ 1 według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (z wyjątkiem łysienia);
7. Według kryteriów RECIST wersja 1.1, badacz ocenia, że istnieje co najmniej jeden mierzalny ognisko, które nie powinno było otrzymywać leczenia miejscowego takiego jak radioterapia (ogniska zlokalizowane w poprzednio napromienianym obszarze również mogą być uznane za kwalifikujące się mierzalne ogniska, jeśli potwierdzona jest progresja);
8. Rutynowe badania krwi: Brak transfuzji krwi lub użycia produktów krwiopochodnych w ciągu 14 dni. Liczba białych krwinek > 3000/µl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/µl, liczba płytek krwi ≥ 75 000/µl, hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%, skorygowany odstęp QT (QTcF) Fridericii < 470 milisekund, czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (ULN);
9. Bilirubina ≤ 1,5 × ULN, ALT i AST ≤ 2,5 × ULN; jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤ 5 × ULN, całkowita bilirubina (TBLL) ≤ 3 × ULN; kreatynina < 1,5 × ULN;
10. Wynik ECOG PS 0-1 w ciągu 7 dni przed pierwszą administracją leku badawczego;
11. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) (-) i przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) (-), oraz brak klinicznie stwierdzonego aktywnego zapalenia wątroby. Jeśli HBsAg (+) lub HBcAb (+), to wirusowe DNA wątroby typu B (HBV-DNA) musi być < 1000 kopii/mL lub 200 IU/mL (jeżeli dolna granica wykrywalności w jednostce badawczej wynosi > 200 IU/mL, pacjenci z wynikami poniżej dolnej granicy wykrywalności mogą zostać włączeni);
12. Przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (-); jeśli przeciwciała HCV (+), test HCV-RNA musi być ujemny do włączenia. Pacjenci z koinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i C muszą być wykluczeni (HBsAg lub HBcAb dodatnie, oraz przeciwciała HCV dodatnie);
13. Dla kobiet w wieku rozrodczym, test ciążowy z krwi w ciągu 7 dni przed pierwszą administracją leku musi być ujemny. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować co najmniej jedną medycznie uznaną metodę antykoncepcji (taką jak wkładka domaciczna, środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) podczas leczenia w badaniu i do co najmniej 3 miesięcy po ostatnim użyciu Aipalolitovorelizumabu (QL1706) i bewacizumabu, oraz co najmniej 6 miesięcy po ostatnim użyciu chemioterapii (w zależności od tego, co nastąpi później);
14. Dostarczyć podpisany ICF i być gotowym do przestrzegania wszystkich procedur badawczych i zasad określonych w protokole;
15. Mieć dobrą zgodność i być współpracującym w obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

1. Posiadać inne aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed pierwszą administracją leku badawczego. Pacjenci z wyleczonymi miejscowymi nowotworami, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ prostaty, rak in situ szyjki macicy i rak in situ piersi, mogą zostać włączeni;
2. Posiadać przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub opon miękkich;
3. Otrzymywał radioterapię w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu; z wyjątkiem paliatywnej radioterapii dla ognisk kostnych wykonanej więcej niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu; radioterapia obejmująca więcej niż 30% obszaru szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed pierwszą administracją jest niedozwolona;
4. Wcześniej otrzymywał leczenie lekami celowanymi przeciwko celom EGFR lub VEGF/receptorowi naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR) (w tym bewacizumab, cetuksymab, panitumumab, aflibercept, regorafenib lub biopodobne powyższych leków, itp.);
5. Wcześniej otrzymywał jakąkolwiek terapię inhibitorami kostymulacji limfocytów T lub punktów kontrolnych immunologicznych, w tym, ale nie ograniczając się do inhibitorów CTLA-4, inhibitorów PD-1, inhibitorów PD-L1/2 lub innych leków ukierunkowanych na limfocyty T;
6. Posiada znaną historię ciężkiej alergii na jakiekolwiek analogi leku badawczego lub składniki pomocnicze leku badawczego;
7. Wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, którego nie można kontrolować za pomocą odpowiedniej interwencji, lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu;
8. Doświadczył udaru mózgu, zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej lub słabo kontrolowanej arytmii (w tym odstęp QTc ≥ 450 ms u mężczyzn i ≥ 470 ms u kobiet) w ciągu pół roku (odstęp QTc obliczany według wzoru Fridericii);
9. Posiada niewydolność serca w klasie III lub IV według New York Heart Association (NYHA), lub echokardiografia wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%;
10. Posiada historię niedoboru odporności, w tym dodatni test na przeciwciała przeciwko wirusowi niedoboru odporności (HIV), lub ma inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności, lub ma historię przeszczepu narządu i allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego;
11. Posiada aktywną gruźlicę płuc;
12. Pacjenci z przeszłym lub obecnym śródmiąższowym zapaleniem płuc, pylicą, popromiennym zapaleniem płuc, polekowym zapaleniem płuc, ciężkim upośledzeniem czynności płuc itp., które mogą zakłócać wykrywanie i leczenie podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem;
13. Posiada aktywne choroby autoimmunologiczne lub historię chorób autoimmunologicznych (takich jak śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, w tym, ale nie ograniczając się do tych chorób lub zespołów). Z wyjątkiem następujących pacjentów: pacjenci z bielactwem lub wyleczoną astmą dziecięcą/alergiami, którzy nie wymagają żadnej interwencji w wieku dorosłym; pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy leczeni stabilną dawką hormonu zastępczego tarczycy; cukrzyca typu I stosująca stabilną dawkę insuliny;
14. Otrzymywał leczenie żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą administracją leku badawczego;
15. Pacjenci, którzy wymagają ciągłego systemowego leczenia (> 7 dni) kortykosteroidami (> 10 mg/dzień prednizonu lub równoważna dawka podobnych leków) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszą administracją leku badawczego lub podczas badania. W przypadku braku aktywnych chorób autoimmunologicznych, dopuszcza się wziewne lub miejscowe stosowanie steroidów lub zastępczą terapię hormonalną nadnerczy w dawce ≤ 10 mg/dzień równoważnej prednizonu;
16. Doświadczył ciężkiej infekcji (CTCAE > stopień 2) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem leku badawczego, takiej jak ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji, bakteriemia, powikłania infekcyjne itp.; obrazowanie klatki piersiowej w punkcie wyjścia sugeruje aktywne zapalenie płuc z towarzyszącymi klinicznie istotnymi objawami lub oznakami; ma objawy i oznaki infekcji w ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem leku badawczego, lub wymaga leczenia antybiotykami doustnymi lub dożylnymi, z wyjątkiem profilaktycznego stosowania antybiotyków;
17. Przeszedł poważną operację w ciągu 28 dni przed pierwszą administracją leku badawczego. Poważna operacja w tym badaniu jest zdefiniowana jako operacja, która wymaga co najmniej 3 tygodni rekonwalescencji przed możliwością otrzymania leczenia w tym badaniu;
18. Wcześniej otrzymał implantację stentu jelitowego, a stent jelitowy nie został usunięty do okresu badań przesiewowych;
19. Posiada nadciśnienie, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia klinicznego (tj. skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg);
20. Posiada historię przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej;
21. Obrazy CT/MRI pokazują, że guz otacza lub nacieka światło dużych naczyń krwionośnych (takich jak tętnica płucna lub żyła główna górna);
22. Pacjenci z istotną/ciężką historią krwawień w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym, lub którzy otrzymali transfuzję krwi w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym;
23. Obecnie stosuje lub stosował aspirynę (> 325 mg/dzień) lub dipirydamol, tiklopidynę, klopidogrel i cilostazol w leczeniu w ciągu 7 dni przed pierwszą administracją leku badawczego;
24. Obecnie stosuje lub stosował pełne dawki doustnych lub iniekcyjnych leków przeciwzakrzepowych lub trombolitycznych w celach terapeutycznych w ciągu 7 dni przed pierwszą administracją leku badawczego. Profilaktyczna antykoagulacja dla otwartych systemów dożylnych jest dozwolona, pod warunkiem, że aktywność leku daje międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 × górna granica normy (ULN) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w normalnym zakresie w ciągu 14 dni przed pierwszą administracją leku badawczego. Profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyna 40 mg/dzień) jest dozwolone;
25. Wymaga długotrwałego codziennego podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Sporadyczne stosowanie NLPZ w celu złagodzenia objawów medycznych, takich jak ból głowy lub gorączka, jest dozwolone;
26. Posiada dowody na obecność gazów w jamie brzusznej, których nie można wytłumaczyć nakłuciem lub niedawną operacją;
27. Posiada ciężkie, niegojące się lub rozchodzące się rany, aktywne owrzodzenia lub nieleczone złamania;

28. Doświadczył następujących chorób w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą administracją leku badawczego:

    1. Przetoki brzuszne lub przełykowo-tchawicze, perforacja przewodu pokarmowego lub ropień wewnątrzbrzuszny, oraz duża ilość płynu puchlinowego według oceny badacza (zdefiniowana jako pacjenci wymagający drenażu lub leczenia w ciągu dwóch tygodni);
    2. Niedrożność jelit i/lub miał kliniczne oznaki lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego, w tym niecałkowitą niedrożność związaną z chorobą podstawową lub wymagającą regularnego pozajelitowego nawadniania, żywienia pozajelitowego lub żywienia przez zgłębnik. Pacjenci z historią niecałkowitej niedrożności/zespołu niedrożności/objawów niedrożności jelit, którzy poprawili się po leczeniu, mogą zostać włączeni według oceny badacza;
    3. Ciężkie, niekontrolowane zapalenie wewnątrzbrzuszne, które według oceny badacza wymaga interwencji klinicznej;
    4. Poważne choroby naczyniowe (takie jak tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych);
29. Posiada znaną historię nadużywania leków psychotropowych lub uzależnienia od narkotyków;
30. Jakiekolwiek inne choroby, klinicznie istotne zaburzenia metaboliczne, nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjne, które, według oceny badacza, rozsądnie sugerują, że pacjent ma chorobę lub stan nieodpowiedni do stosowania leku badawczego (takie jak napady padaczkowe wymagające leczenia), lub wpłynie na interpretację wyników badania, lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko;
31. Obecnie uczestniczy w innych badaniach klinicznych, lub czas między planowanym rozpoczęciem leczenia w tym badaniu a zakończeniem leczenia lekami w poprzednim badaniu klinicznym jest krótszy niż 14 dni;
32. Jakiekolwiek czynniki wpływające na podawanie doustne;
33. Pacjenci uznani przez badacza za nieodpowiednich do włączenia do tego badania.