En enarms-, encentrerad, fas II klinisk studie av Aipalolitovorelizumab (QL1706) i kombination med Bevacizumab och kemoterapi (FOLFOXIRI) som första linjens behandling för MSS/pMMR metastaserad kolorektalcancer med BRAF V600E-mutation

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18–75 år (inklusive 18 och 75 år) vid tidpunkten för undertecknande av ICF, man eller kvinna;
2. Patienter med histopatologiskt bekräftad oresekabel metastatisk kolorektal adenokarcinom av MSS/pMMR-typ med känd BRAF V600E-mutation;
3. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor;
4. Ingen tidigare systemisk antineoplastisk läkemedelsbehandling för metastatisk kolorektal adenokarcinom (om patienten tidigare fått XELOX-kemoterapi medan de väntade på genetiska testresultat, och uppfyller andra inklusionskriterier enligt bedömning av forskaren, kan de inkluderas i behandlingen);
5. För försökspersoner som tidigare fått neoadjuvant/adjuvant behandling måste tiden från senaste behandling till återfall eller progression överstiga 6 månader;
6. Biverkningar relaterade till tidigare behandling har återhämtat sig till grad ≤ 1 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (förutom håravfall);
7. Enligt RECIST version 1.1-kriterier bedömer forskaren att det finns minst en mätbar lesion, som inte bör ha fått lokal behandling som strålterapi (lesioner belägna i tidigare bestrålade områden kan också anses som kvalificerade mätbara lesioner om progression bekräftas);
8. Rutinblodprov: Ingen blodtransfusion eller användning av blodprodukter inom 14 dagar.
   Vitblodskroppar > 3000/µl, absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1500 celler/µl, trombocytantal ≥ 75 000/µl, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, vänsterkammarutdrivningsfraktion (LVEF) ≥ 50%, Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) < 470 millisekunder, aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 gånger övre normalgräns (ULN);
9. Bilirubin ≤ 1,5 gånger ULN, ALT och AST ≤ 2,5 gånger ULN; om det finns levermetastas, ALT och AST ≤ 5 gånger ULN, totalt bilirubin (TBLL) ≤ 3 gånger ULN; kreatinin < 1,5 gånger ULN;
10. ECOG PS-poäng 0–1 inom 7 dagar före första administrering av studieläkemedlet;
11. Hepatit B ytantigen (HBsAg) (-) och hepatit B kärnantikropp (HBcAb) (-), och ingen aktiv hepatit fastställs kliniskt.
    Om HBsAg (+) eller HBcAb (+), måste hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra (HBV-DNA) vara < 1000 kopior/mL eller 200 IE/mL (om nedre detektionsgräns i forskningsenheten är > 200 IE/mL, kan försökspersoner med resultat under nedre detektionsgränsen inkluderas);
12. Hepatit C-virus (HCV) antikropp (-); om HCV antikropp (+), måste HCV-RNA-test vara negativt för inkludering.
    Försökspersoner med saminfektion av hepatit B och hepatit C måste uteslutas (HBsAg eller HBcAb positiv, och HCV antikropp positiv);
13. För kvinnliga försökspersoner med barnafödande potential måste blodgraviditetstest inom 7 dagar före första läkemedelsadministrering vara negativt.
    Kvinnliga försökspersoner med barnafödande potential och manliga försökspersoner vars partners är kvinnor i barnafödande ålder behöver använda minst ett medicinskt erkänt preventivmedel (som intrauterin spiral, p-piller eller kondom) under studiebehandlingsperioden och till minst 3 månader efter sista användning av Aipalolitovorelizumab (QL1706) och bevacizumab, och minst 6 månader efter sista användning av kemoterapi (beroende på vilket som inträffar senast);
14. Lämna undertecknad ICF och vara villig att följa alla forskningsförfaranden och regler som anges i protokollet;
15. Ha god följsamhet och vara samarbetsvillig med uppföljning.

Exklusionskriterier:

1. Ha andra aktiva maligna tumörer inom 5 år före första administrering av studieläkemedlet.
   Patienter med botade lokala tumörer som bascellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, cancer in situ i prostatan, cancer in situ i livmoderhalsen och cancer in situ i bröstet kan inkluderas;
2. Ha centralnervsystem (CNS) eller leptomeningeal metastas;
3. Ha fått strålterapi inom 6 månader före studiestart; förutom palliativ strålbehandling för benlesioner utförd mer än 14 dagar före studiestart; strålbehandling som täcker mer än 30% av benmärgsområdet inom 28 dagar före första administrering är inte tillåten;
4. Har tidigare fått behandling med målade läkemedel mot EGFR eller VEGF/vaskulär endotel tillväxtfaktor receptor (VEGFR) mål (inklusive bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib, eller biosimilars av ovanstående läkemedel, etc.);
5. Har tidigare fått någon T-cell co-stimulation eller immuncheckpoint hämmare terapi, inklusive men inte begränsat till CTLA-4 hämmare, PD-1 hämmare, PD-L1/2 hämmare, eller andra T-cell riktade läkemedel;
6. Har en känd historia av svår allergi mot några studieläkemedels analoga eller studieläkemedels excipienser;
7. Pleuralvätska, perikardialvätska som inte kan kontrolleras med lämplig intervention, eller ascites som kräver frekvent dränering;
8. Har haft cerebrovaskulär olycka, hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, eller dåligt kontrollerad arytmi (inklusive QTc-intervall ≥ 450 ms för män och ≥ 470 ms för kvinnor) inom ett halvår (QTc-intervall beräknas med Fridericia formel);
9. Har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, eller ekokardiografi visar vänsterkammarutdrivningsfraktion (LVEF) < 50%;
10. Har en historia av immunbrist, inklusive positivt human immunbristsvirus (HIV) antikroppstest, eller har andra förvärvade eller medfödda immunbristsjukdomar, eller har en historia av organtransplantation och allogen benmärgstransplantation;
11. Har aktiv tuberkulos;
12. Patienter med tidigare eller nuvarande interstitiell lunginflammation, pneumokonios, strålelunginflammation, läkemedelsrelaterad lunginflammation, svår nedsättning av lungfunktion, etc., som kan störa detektering och behandling av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet;
13. Har aktiva autoimmuna sjukdomar eller en historia av autoimmuna sjukdomar (såsom interstitiell lunginflammation, kolit, hepatit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos, inklusive men inte begränsat till dessa sjukdomar eller syndrom).
    Med undantag för följande försökspersoner: patienter med vitiligo eller botad barndomsastma/allergier som inte kräver någon intervention i vuxen ålder; patienter med autoimmunmedierad hypotyreos behandlad med stabil dos av sköldkörtelersättningshormon; typ I diabetes mellitus som använder stabil dos av insulin;
14. Har fått levande försvagad vaccinbehandling inom 28 dagar före första administrering av studieläkemedlet;
15. Försökspersoner som behöver kontinuerlig systemisk behandling (> 7 dagar) med kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller ekvivalent dos av liknande läkemedel) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första administrering av studieläkemedlet eller under studieperioden.
    I frånvaro av aktiva autoimmuna sjukdomar är inhalation eller topisk användning av steroider, eller binyrebärarhormonersättning med en dos ≤ 10 mg/dag prednison ekvivalent dos tillåten;
16. Har haft en svår infektion (CTCAE > grad 2) inom 4 veckor före första användning av studieläkemedlet, såsom svår lunginflammation som kräver sjukhusvård, bakteriemi, infektionskomplikationer, etc.; baslinje bröstbildstagning tyder på aktiv lunginflammation åtföljd av kliniskt relevanta symtom eller tecken; har symtom och tecken på infektion inom 2 veckor före första användning av studieläkemedlet, eller kräver oral eller intravenös antibiotikabehandling, förutom i fallet med profylaktisk användning av antibiotika;
17. Har genomgått stor kirurgi inom 28 dagar före första administrering av studieläkemedlet.
    Stor kirurgi i denna studie definieras som kirurgi som kräver minst 3 veckors återhämtning innan behandling i denna studie kan ges;
18. Har tidigare fått tarmstent implantation, och tarmstenten inte har tagits bort vid screeningperioden;
19. Har hypertoni som inte kan kontrolleras med klinisk behandling (dvs. systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg);
20. Har en historia av hyperton kris eller hyperton encefalopati;
21. CT/MRI-bilder visar att tumören omger eller invaderar lumen av stora blodkärl (såsom lungartär eller övre hålvenen);
22. Patienter med signifikant/svår blödningshistorik inom 1 månad före screening, eller som fått blodtransfusion inom 2 veckor före screening;
23. Aktuellt använder eller har använt aspirin (> 325 mg/dag) eller dipyridamol, ticlopidin, klopidogrel och cilostazol för behandling inom 7 dagar före första administrering av studieläkemedlet;
24. Aktuellt använder eller har använt full dos oral eller injicerbar antikoagulantia eller trombolytiska läkemedel för terapeutiska ändamål inom 7 dagar före första administrering av studieläkemedlet.
    Profylaktisk antikoagulering för öppna intravenösa infusionssystem är tillåten, så länge läkemedelsaktiviteten resulterar i international normalized ratio (INR) < 1,5×övre normalgräns (ULN) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) inom normalområdet inom 14 dagar före första administrering av studieläkemedlet.
    Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten;
25. Behöver långvarig daglig administrering av icke-steroidal antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs).
    Tillfällig användning av NSAIDs för att lindra medicinska symtom som huvudvärk eller feber är tillåten;
26. Har tecken på intraabdominell gas som inte kan förklaras av punktering eller nyligen genomgången kirurgi;
27. Har svåra, oläkta eller dehiscerade sår, aktiva ulcuser, eller obehandlade frakturer;

28. Har haft följande sjukdomar inom 6 månader före första administrering av studieläkemedlet:

    1. Buk- eller trakeoesofageal fistula, gastrointestinal perforation eller intraabdominell abscess, och stor mängd ascites enligt bedömning av forskaren (definierat som patienter som kräver dränering eller behandling inom två veckor);
    2. Tarmobstruktion och/eller har haft kliniska tecken eller symtom på gastrointestinal obstruktion, inklusive ofullständig obstruktion relaterad till ursprungssjukdomen eller kräver regelbunden parenteral hydrering, parenteral nutrition, eller sondmatning.
       Patienter med historia av ofullständig obstruktion/obstruktionssyndrom/tarmobstruktionstecken/symtom som har förbättrats efter behandling kan inkluderas enligt bedömning av forskaren;
    3. Svår, okontrollerbar intraabdominell inflammation bedömd av forskaren att kräva klinisk intervention;
    4. Stora kärlsjukdomar (såsom aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen perifer arteriell trombos);
29. Har en känd historia av psykiatrisk läkemedelsmissbruk eller drogmissbruk;
30. Några andra sjukdomar, kliniskt signifikanta metabola abnormaliteter, abnormala fysikaliska undersökningar eller laboratorietestresultat, vilka, enligt forskarens bedömning, rimligtvis antyder att patienten har en sjukdom eller tillstånd olämpligt för användning av studieläkemedlet (såsom haft epileptiska anfall som kräver behandling), eller kommer att påverka tolkningen av studieresultat, eller sätta patienten i hög risk;
31. Delta för närvarande i andra kliniska studier, eller tiden mellan planerad behandlingsstart i denna studie och slut på behandling med läkemedel i föregående kliniska studie är mindre än 14 dagar;
32. Några faktorer som påverkar oral administrering;
33. Patienter bedömda olämpliga för inkludering i denna studie av forskaren.