Egykarú, egydöntő, II. fázisú klinikai vizsgálat az Aipalolitovorelizumab (QL1706) bevacizumabmal és kemoterápiával (FOLFOXIRI) kombinált elsővonalú kezeléséről MSS/pMMR metastatikus vastagbélrákban BRAF V600E mutációval

Beillesztési kritériumok:

1. 18-75 éves kor (beleértve a 18 és 75 éveseket) az informált beleegyezés nyilatkozat (ICF) aláírásakor, férfi vagy nő;
2. Hisztopatológiailag igazolt nem reszekálható metastatikus kolorektális adenokarcinómás betegek MSS/pMMR típusú, ismert BRAF V600E mutációval;
3. Várható élettartam ≥ 12 hét;
4. Nincs előzetes szisztémás antineoplasztikus gyógyszeres kezelés a metastatikus kolorektális adenokarcinómára (ha a beteg korábban kapott XELOX kemoterápiát a genetikai tesztelés eredményére várva, és a kutató értékelése szerint megfelel más beillesztési kritériumoknak, bevonható a kezelésbe);
5. A korábban neoadjuváns/adjuváns terápiát kapott alanyoknál az utolsó kezelés és a recidíva vagy progresszió között eltelt időnek meghaladnia kell a 6 hónapot;
6. A korábbi kezeléssel kapcsolatos mellékhatások (AE-k) a Nemzeti Rákkutató Intézet Közös Mellékhatási Kritériumai (NCI-CTCAE) szerint ≤ 1 fokozatúra gyógyultak (a kopaszodást kivéve);
7. A RECIST 1.1 verzió kritériumai szerint a kutató értékelése szerint legalább egy mérhető áttét van, amely nem kapott lokális kezelést, mint például sugárterápia (a korábban besugárzott területen lévő áttétek is minősíthetők mérhető áttétnek, ha progresszió igazolódik);
8. Rutin vérvizsgálat: vérátömlesztés vagy vértermékek használata nélkül 14 napon belül. Fehérvérsejtszám > 3000/µl, abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1500 sejt/µl, thrombocyta szám ≥ 75 000/µl, hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%, Fridericia-korrigált QT intervallum (QTcF) < 470 milliszekundum, aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5-szerese a normál felső határértéknek (ULN);
9. Bilirubin ≤ 1,5-szerese ULN-nak, ALT és AST ≤ 2,5-szerese ULN-nak; májáttét esetén ALT és AST ≤ 5-szöröse ULN-nak, teljes bilirubin (TBLL) ≤ 3-szorosa ULN-nak; kreatinin < 1,5-szerese ULN-nak;
10. ECOG PS pontszám 0-1 a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 7 napon belül;
11. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) (-) és hepatitis B mag antigén (HBcAb) (-), és klinikailag nincs aktív hepatitis. Ha HBsAg (+) vagy HBcAb (+), akkor a hepatitis B víz dezoxiribonukleinsav (HBV-DNA) < 1000 másolat/mL vagy 200 IU/mL (ha a kutató egység érzékenységi határa > 200 IU/mL, az érzékenységi határ alatti eredményű alanyok bevonhatók);
12. Hepatitis C vírus (HCV) antitest (-); ha HCV antitest (+), HCV-RNA teszt negatívnak kell lennie a bevonáshoz. Hepatitis B és hepatitis C koinfekcióval rendelkező alanyokat ki kell zárni (HBsAg vagy HBcAb pozitív, és HCV antitest pozitív);
13. Gyermeket vállalásra képes női alanyoknál a vér terhességi teszt negatívnak kell lennie az első gyógyszeradástól számított 7 napon belül. Gyermeket vállalásra képes női alanyok és gyermeket vállalásra képes nőkkel kapcsolatban lévő férfi alanyoknak legalább egy orvosilag elismert fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (például méhen belüli eszköz, fogamzásgátlók vagy óvszer) a vizsgálati kezelés alatt és legalább 3 hónapig az Aipalolitovorelizumab (QL1706) és bevacizumab utolsó adása után, valamint legalább 6 hónapig a kemoterápia utolsó adása után (attól függően, hogy melyik következik be később);
14. Aláírt ICF benyújtása és hajlandóság a protokollban meghatározott összes vizsgálati eljárás és szabály betartására;
15. Jó kompliancia és együttműködés a követés során.

Kizárási kritériumok:

1. Egyéb aktív malignus daganatok a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 5 éven belül. A gyógyult lokalizált daganatokkal rendelkező betegek, mint például bőr basalisejtes carcinóma, bőr laphámsejtes carcinóma, felszínes húgyhólyagrák, prosztata carcinoma in situ, méhnyak carcinoma in situ és emlő carcinoma in situ bevonhatók;
2. Központi idegrendszeri (CNS) vagy leptomeningealis áttét;
3. Sugárkezelés a vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 6 hónapon belül; kivéve a csontáttétek palliatív sugárkezelését, amely a vizsgálati kezelés megkezdésétől számított 14 napnál régebben történt; a csontvelő területének 30%-át meghaladó sugárkezelés nem megengedett az első adástól számított 28 napon belül;
4. Korábbi kezelés EGFR vagy VEGF/vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (VEGFR) célpontú célzott gyógyszerekkel (beleértve bevacizumabt, cetuximabet, panitumumabot, afliberceptet, regorafenibet vagy a fenti gyógyszerek bioszimilárisait stb.);
5. Korábbi kezelés bármilyen T-sejt ko-stimulációval vagy immun checkpoint gátló terápiával, beleértve de nem kizárólagosan CTLA-4 gátlókat, PD-1 gátlókat, PD-L1/2 gátlókat vagy más T-sejt célzott gyógyszereket;
6. Ismert súlyos allergia a vizsgálati gyógyszer analógjaira vagy a vizsgálati gyógyszer segédanyagaira;
7. Megfelelő beavatkozással nem kontrollálható mellkasi folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy gyakori drenázsot igénylő hasi folyadékgyülem;
8. Agyi érkatasztrófa, myocardialis infarctus, instabil angina pectoris vagy rosszul kontrollált arrhythmia (beleértve QTc intervallum ≥ 450 ms férfiaknál és ≥ 470 ms nőknél) fél éven belül (QTc intervallum Fridericia képlettel számolva);
9. New Yorki Szív Egyesület (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, vagy echokardiográfiás bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%;
10. Immunhiányos betegség anamnézise, beleértve pozitív humán immunhiány vírus (HIV) antitest tesztet, vagy egyéb szerzett vagy veleszületett immunhiányos betegségek, vagy szervátültetés és allogén csontvelő átültetés anamnézise;
11. Aktív tüdőtuberkulózis;
12. Múltbeli vagy jelenlegi intersticiális pneumonia, pneumoconiosis, sugár pneumonia, gyógyszerhez kapcsolódó pneumonia, súlyos tüdőfunkció károsodás stb., amelyek zavarhatják a gyanús gyógyszerhez kapcsolódó tüdőtoxicitás észlelését és kezelését;
13. Aktív autoimmun betegségek vagy autoimmun betegségek anamnézise (mint például intersticiális pneumonia, colitis, hepatitis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis, beleértve de nem kizárólagosan ezeket a betegségeket vagy szindrómákat). Kivéve a következő alanyokat: vitiligóval rendelkező betegek vagy gyógyult gyermekkori asztma/allergia, akiknek nincs szükségük beavatkozásra felnőttkorban; autoimmun mediált hypothyreosisben szenvedő betegek stabil dózisú póthormon kezeléssel; stabil inzulin dózist használó I. típusú diabetes mellitus;
14. Élő, gyengített vakcina kezelés a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 28 napon belül;
15. Olyan alanyok, akiknek folyamatos szisztémás kezelésre (> 7 nap) van szükségük kortikoszteroidokkal (> 10 mg/nap prednizon vagy hasonló gyógyszerek ekvivalens dózisa) vagy más immunszuppresszánsokkal a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 14 napon belül vagy a vizsgálat alatt. Aktív autoimmun betegségek hiányában megengedett a szteroidok inhalációs vagy topikális használata, vagy mellékvese hormon pótlás ≤ 10 mg/nap prednizon ekvivalens dózisban;
16. Súlyos fertőzés (CTCAE > 2. fokozat) a vizsgálati gyógyszer első használatától számított 4 héten belül, mint például kórházi kezelést igénylő súlyos pneumonia, bacteraemia, fertőzéses szövődmények stb.; alapvizsgálati mellkasi képalkotás aktív tüdőgyulladást jelez klinikailag releváns tünetekkel vagy jelekkel; fertőzés tünetei vagy jelei a vizsgálati gyógyszer első használatától számított 2 héten belül, vagy szájon át vagy intravénás antibiotikum kezelés szükséges, kivéve az antibiotikumok profilaktikus használata esetét;
17. Nagy műtét a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 28 napon belül. Ebben a vizsgálatban nagy műtétnek minősül az a beavatkozás, amelyhez legalább 3 hét gyógyulási idő szükséges a vizsgálati kezelés megkezdése előtt;
18. Korábbi bél stent implantáció, és a bél stent nem került eltávolításra a szűrési időszak alatt;
19. Klinikai kezeléssel nem kontrollálható hypertonia (azaz szisztolés vérnyomás ≥ 150 mmHg és/vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 mmHg);
20. Hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia anamnézise;
21. CT/MRI felvételeken a daganat nagy erek lumenét öleli körbe vagy invadálja (például tüdőartéria vagy felső vena cava);
22. Szignifikáns/súlyos vérzés anamnézise a szűréstől számított 1 hónapon belül, vagy vérátömlesztés a szűréstől számított 2 héten belül;
23. Jelenlegi használat vagy aszpirin (> 325 mg/nap) vagy dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel és cilostazol kezelés a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 7 napon belül;
24. Jelenlegi használat vagy teljes dózisú szájon át vagy injekciós formában alkalmazott anticoaguláns vagy thrombolitikus gyógyszerek terápiás célzattal a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 7 napon belül. Megengedett a profilaktikus anticoaguláció nyitott intravénás infúziós rendszereknél, feltéve hogy a gyógyszer aktivitása nemzetközi normalizált arány (INR) < 1,5×normál felső határ (ULN) és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) a normál tartományban a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 14 napon belül. Megengedett az alacsony molekulatömegű heparin profilaktikus használata (azaz enoxaparin 40 mg/nap);
25. Hosszú távú napi nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-k) szedése. Megengedett az NSAID-k alkalmas használata orvosi tünetek enyhítésére, mint például fejfájás vagy láz;
26. Hasüregi gáz jelenléte, amely nem magyarázható punctióval vagy közelmúltbeli műtétel;
27. Súlyos, nem gyógyuló vagy felnyílt sebek, aktív fekélyek vagy kezeletlen törések;

28. A következő betegségek a vizsgálati gyógyszer első adásától számított 6 hónapon belül:

    1. Hasi vagy tracheoesophagealis fistula, gastrointestinalis perforatio vagy intraabdominalis abscessus, és a kutató szerint nagy mennyiségű hasi folyadékgyülem (definiálva olyan betegekként, akiknek drenázsra vagy kezelésre van szükségük két héten belül);
    2. Bélobstructio és/vagy gastrointestinalis obstructio klinikai jelei vagy tünetei, beleértve az eredeti betegséghez kapcsolódó hiányos obstructiót vagy rendszeres parenterális hidratációt, parenterális táplálást vagy szondás táplálást igénylőt. A hiányos obstructio/obstructio szindróma/bélobstructio jelek/tünetek anamnézisével rendelkező betegek, akik kezelés után javultak, bevonhatók a kutató értékelése szerint;
    3. Súlyos, nem kontrollálható intraabdominalis gyulladás, amely a kutató szerint klinikai beavatkozást igényel;
    4. Nagy érbetegségek (mint például sebészi javítást igénylő aorta aneurysma vagy közelmúltbeli perifériás artériás thrombosis);
29. Ismert pszichiátriai gyógyszerabúzus vagy drogfüggőség anamnézise;
30. Bármely egyéb betegség, klinikailag szignifikáns anyagcsere rendellenesség, abnormális fizikai vizsgálat vagy laboratóriumi teszt eredmény, amely a kutató megítélése szerindokoltan utal arra, hogy a betegnek van olyan betegsége vagy állapota, amely nem megfelelő a vizsgálati gyógyszer használatára (például kezelést igénylő epilepsziás rohamok), vagy befolyásolja a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy magas kockázatnak teszi ki a beteget;
31. Jelenleg más klinikai vizsgálatokban való részvétel, vagy a tervezett kezelés megkezdése ebben a vizsgálatban és az előző klinikai vizsgálat gyógyszereinek kezelésének befejezése között eltelt idő kevesebb mint 14 nap;
32. Bármilyen tényező, amely befolyásolja a szájon át történő szedést;
33. A kutató által a vizsgálatba való bevonásra alkalmatlannak ítélt betegek.