Étude clinique de phase II monocentrique à un seul bras de l'Aipalolitovorelizumab (QL1706) associé au bévacizumab et à la chimiothérapie (FOLFOXIRI) en traitement de première intention du cancer colorectal métastatique MSS/pMMR avec mutation BRAF V600E

Critères d'inclusion :

1. Âgé de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé, homme ou femme ;
2. Patients avec un adénocarcinome colorectal métastatique non résécable confirmé histopathologiquement de type MSS/pMMR avec mutation BRAF V600E connue ;
3. Espérance de vie estimée ≥ 12 semaines ;
4. Aucun traitement antinéoplasique systémique antérieur pour l'adénocarcinome colorectal métastatique (si le patient a reçu une chimiothérapie XELOX en attendant les résultats des tests génétiques et répond aux autres critères d'inclusion selon l'évaluation du chercheur, il peut être inclus dans le traitement) ;
5. Pour les sujets ayant reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant, le délai entre le dernier traitement et la récidive ou progression doit dépasser 6 mois ;
6. Les événements indésirables liés aux traitements antérieurs sont revenus au grade ≤ 1 selon les critères communs NCI-CTCAE (sauf l'alopécie) ;
7. Selon les critères RECIST 1.1, le chercheur évalue au moins une lésion mesurable n'ayant pas reçu de traitement local comme la radiothérapie (les lésions situées dans une zone préalablement irradiée peuvent être considérées comme éligibles si une progression est confirmée) ;
8. Analyses sanguines : Pas de transfusion ou utilisation de produits sanguins dans les 14 jours. Globules blancs > 3000/µl, neutrophiles absolus ≥ 1500 cellules/µl, plaquettes ≥ 75 000/µl, hémoglobine ≥ 9.0 g/dL, fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50%, intervalle QTcF < 470 ms, temps de céphaline activé ≤ 1.5 fois la limite supérieure de la normale ;
9. Bilirubine ≤ 1.5 x LSN, ALT et AST ≤ 2.5 x LSN ; en cas de métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 x LSN, bilirubine totale ≤ 3 x LSN ; créatinine < 1.5 x LSN ;
10. Score ECOG PS 0-1 dans les 7 jours avant la première administration du médicament ;
11. Antigène HBsAg (-) et anticorps anti-HBc (-), sans hépatite active cliniquement déterminée. Si HBsAg (+) ou anti-HBc (+), l'ADN du VHB doit être < 1000 copies/mL ou 200 UI/mL ;
12. Anticorps anti-VHC (-) ; si anti-VHC (+), test ARN-VHC doit être négatif. Exclusion en cas de co-infection VHB/VHC ;
13. Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours avant traitement. Utilisation d'au moins une méthode contraceptive reconnue pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après Aipalolitovorelizumab (QL1706) et bevacizumab, ou 6 mois après chimiothérapie ;
14. Consentement éclairé signé et acceptation de suivre les procédures de l'étude ;
15. Bonne observance et coopération pour le suivi.

Critères d'exclusion :

1. Autres tumeurs malignes actives dans les 5 ans avant traitement. Sont inclus les cancers localisés guéris (carcinome basocellulaire, etc.) ;
2. Métastases du SNC ou leptoméningées ;
3. Radiothérapie dans les 6 mois avant l'étude ; sauf radiothérapie palliative pour lésions osseuses >14 jours avant traitement ; irradiation >30% de moelle osseuse interdite dans les 28 jours ;
4. Traitement antérieur par inhibiteurs d'EGFR ou anti-VEGF/VEGFR (bevacizumab, cétuximab, etc.) ;
5. Traitement antérieur par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1, etc.) ;
6. Antécédents d'allergie sévère aux analogues ou excipients du médicament ;
7. Épanchements pleuraux/péricardiques non contrôlés ou ascite nécessitant un drainage fréquent ;
8. Accident vasculaire cérébral, infarctus, angor instable ou arythmie mal contrôlée dans les 6 mois (QTc ≥ 450 ms hommes/≥ 470 ms femmes) ;
9. Insuffisance cardiaque NYHA classe III/IV ou FEVE < 50% ;
10. Immunodéficience (VIH+), autres déficits immunitaires, ou antécédents de transplantation ;
11. Tuberculose active ;
12. Antécédents ou présence de pneumopathie interstitielle pouvant interférer avec la détection de toxicité pulmonaire ;
13. Maladies auto-immunes actives ou antécédents (sauf vitiligo, asthme infantile guéri, hypothyroïdie traitée stable, diabète de type 1 insulinotraité) ;
14. Vaccin vivant atténué dans les 28 jours avant traitement ;
15. Traitement continu par corticostéroïdes (>10 mg/j prednisone) ou immunosuppresseurs dans les 14 jours avant/selon l'étude (usage topique ou remplacement ≤10 mg/j autorisé) ;
16. Infection sévère (CTCAE >2) dans les 4 semaines, signes d'infection dans les 2 semaines, ou antibiothérapie IV/orale (sauf prophylaxie) ;
17. Chirurgie majeure dans les 28 jours avant traitement (nécessitant ≥3 semaines de récupération) ;
18. Stent intestinal non retiré au moment du screening ;
19. Hypertension non contrôlée (PAS ≥150 mmHg et/ou PAD ≥100 mmHg) ;
20. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive ;
21. Tumeur entourant/envahissant la lumière de gros vaisseaux (artère pulmonaire, veine cave supérieure) ;
22. Antécédents d'hémorragie significative dans le mois ou transfusion dans les 2 semaines avant screening ;
23. Utilisation d'aspirine (>325 mg/j) ou antiagrégants dans les 7 jours ;
24. Anticoagulants oraux/injectables à dose curative dans les 7 jours (prophylaxie autorisée si INR <1.5×LSN et TCA normal) ;
25. Traitement quotidien prolongé par AINS (usage occasionnel autorisé) ;
26. Présence de gaz intra-abdominaux inexpliqués par poncture/chirurgie récente ;
27. Plaies graves non cicatrisées, ulcères actifs ou fractures non traitées ;

28. Antécédents dans les 6 mois avant traitement :

    1. Fistule abdominale/œsophagotrachéale, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal, et ascite abondante (nécessitant un drainage dans les 2 semaines) ;
    2. Obstruction intestinale et/ou signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale (sauf amélioration après traitement selon le chercheur) ;
    3. Inflammation intra-abdominale sévère incontrôlable nécessitant une intervention ;
    4. Maladies vasculaires majeures (anévrisme aortique, thrombose artérielle récente) ;
29. Antécédents de toxicomanie ou d'abus de substances ;
30. Toute autre condition jugée incompatible avec l'étude par le chercheur ;
31. Participation à une autre étude clinique ou délai <14 jours depuis la fin d'un traitement précédent ;
32. Facteurs empêchant l'administration orale ;
33. Patient jugé inapproprié pour l'étude par le chercheur.