Jednoramenná, jednocentrová, klinická studie fáze II s přípravkem Aipalolitovorelizumab (QL1706) v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií (FOLFOXIRI) jako první linií léčby pro metastatický kolorektální karcinom s mutací BRAF V600E typu MSS/pMMR

Kritéria zařazení:

1. Věk 18–75 let (včetně 18 a 75 let) v době podepsání ICF, mužské nebo ženské pohlaví;
2. Pacienti s histopatologicky potvrzeným neoperovatelným metastatickým kolorektálním adenokarcinomem typu MSS/pMMR s prokázanou mutací BRAF V600E;
3. Předpokládaná doba přežití ≥ 12 týdnů;
4. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba metastatického kolorektálního adenokarcinomu (pokud pacient dříve podstoupil chemoterapii XELOX během čekání na výsledky genetických testů a splňuje další kritéria zařazení dle posouzení výzkumníkem, může být zařazen do léčby);
5. U subjektů, které dříve podstoupily neoadjuvantní/adjuvantní terapii, musí doba od poslední léčby do recidivy nebo progrese přesáhnout 6 měsíců;
6. Nežádoucí účinky (AE) související s předchozí léčbou se zotavily na stupeň ≤ 1 dle NCI-CTCAE (s výjimkou alopecie);
7. Podle kritérií RECIST verze 1.1 výzkumník posoudí, že existuje alespoň jeden měřitelný lézi, který by neměl být lokálně léčen (např. radioterapií) (léze v dříve ozařované oblasti mohou být také považovány za způsobilé měřitelné léze, pokud je potvrzena progrese);
8. Rutinní krevní testy: Bez krevní transfuze nebo použití krevních produktů do 14 dnů. Počet bílých krvinek > 3000/µl, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/µl, počet krevních destiček ≥ 75 000/µl, hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%, QT interval korigovaný dle Fridericia (QTcF) < 470 milisekund, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN);
9. Bilirubin ≤ 1,5násobek ULN, ALT a AST ≤ 2,5násobek ULN; při jaterních metastázách ALT a AST ≤ 5násobek ULN, celkový bilirubin (TBLL) ≤ 3násobek ULN; kreatinin < 1,5násobek ULN;
10. Skóre ECOG PS 0–1 do 7 dnů před prvním podáním studijního léku;
11. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) (-) a protilátka proti jádru hepatitidy B (HBcAb) (-) a klinicky není zjištěna aktivní hepatitida. Pokud HBsAg (+) nebo HBcAb (+), pak musí být virus hepatitidy B deoxyribonukleová kyselina (HBV-DNA) < 1000 kopií/ml nebo 200 IU/ml (pokud je dolní mez detekce ve výzkumné jednotce > 200 IU/ml, subjekty s výsledky pod dolní mezí detekce mohou být zařazeny);
12. Protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) (-); pokud HCV protilátka (+), test HCV-RNA musí být negativní pro zařazení. Subjekty s koinfekcí hepatitidy B a C musí být vyloučeny (HBsAg nebo HBcAb pozitivní a HCV protilátka pozitivní);
13. U ženských subjektů s reprodukčním potenciálem musí být těhotenský test z krve do 7 dnů před prvním podáním léku negativní. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem a mužští subjekty, jejichž partneři jsou ženy v plodném věku, musí používat alespoň jednu medicínsky uznávanou antikoncepční metodu (např. nitroděložní tělísko, antikoncepci nebo kondomy) během studijní léčby a až alespoň 3 měsíce po posledním použití Aipalolitovorelizumabu (QL1706) a bevacizumabu a alespoň 6 měsíců po posledním použití chemoterapie (podle toho, co nastane později);
14. Poskytnout podepsaný ICF a být ochoten dodržovat všechny výzkumné postupy a pravidla uvedená v protokolu;
15. Mít dobrou compliance a být spolupracující při sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Mít další aktivní maligní nádory do 5 let před prvním podáním studijního léku. Pacienti s vyléčenými lokalizovanými nádory, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ prostaty, karcinom in situ děložního hrdla a karcinom in situ prsu, mohou být zařazeni;
2. Mít metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální metastázy;
3. Podstoupit radioterapii do 6 měsíců před začátkem studijní léčby; kromě paliativní radioterapie kostních lézí provedené více než 14 dní před začátkem studijní léčby; radioterapie pokrývající více než 30% oblasti kostní dřeně do 28 dnů před prvním podáním není povolena;
4. Dříve podstoupit léčbu cílenými léky proti EGFR nebo VEGF/cévní endoteliální růstový faktor receptor (VEGFR) cílům (včetně bevacizumabu, cetuximabu, panitumumabu, afliberceptu, regorafenibu nebo biosimilárních přípravků výše uvedených léků atd.);
5. Dříve podstoupit jakoukoli terapii T-buněčné kostimulace nebo inhibitory imunitních checkpointů, včetně但不限于 inhibitorů CTLA-4, inhibitorů PD-1, inhibitorů PD-L1/2 nebo jiných léků cílených na T-buňky;
6. Mít známou anamnézu těžké alergie na jakékoli analogy studijního léku nebo pomocné látky studijního léku;
7. Pleurální výpotek, perikardiální výpotek, který nelze kontrolovat vhodným zásahem, nebo ascites vyžadující časté drenáže;
8. Mít cévní mozkovou příhodu, infarkt myokardu, nestabilní anginu pectoris nebo špatně kontrolovanou arytmii (včetně QTc intervalu ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen) do půl roku (QTc interval je vypočítán Fridericiovým vzorcem);
9. Mít srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, nebo echokardiografie ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50%;
10. Mít anamnézu imunodeficience, včetně pozitivního testu na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV), nebo mít jiná získaná nebo vrozená imunodeficienční onemocnění, nebo mít anamnézu transplantace orgánů a alogenní transplantace kostní dřeně;
11. Mít aktivní plicní tuberkulózu;
12. Pacienti s minulou nebo současnou intersticiální pneumonií, pneumokoniózou, radiační pneumonitidou, lékovou pneumonitidou, těžkým poškozením plicní funkce atd., které mohou interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s lékem;
13. Mít aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnézu autoimunitních onemocnění (jako je intersticiální pneumonie, kolitida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza, včetně但不限于 těchto onemocnění nebo syndromů). S výjimkou následujících subjektů: pacienti s vitiligem nebo vyléčeným dětským astmatem/alergiemi, kteří v dospělosti nepotřebují žádný zásah; pacienti s autoimunitně zprostředkovanou hypotyreózou léčenou stabilní dávkou hormonu štítné žlázy; diabetes mellitus 1. typu užívající stabilní dávku inzulinu;
14. Podstoupit léčbu živou oslabenou vakcínou do 28 dnů před prvním podáním studijního léku;
15. Subjekty, které vyžadují kontinuální systémovou léčbu (> 7 dní) kortikosteroidy (> 10 mg/den prednizonu nebo ekvivalentní dávka podobných léků) nebo jinými imunosupresivy do 14 dnů před prvním podáním studijního léku nebo během studie. Při absenci aktivních autoimunitních onemocnění je povolena inhalace nebo topické užití steroidů, nebo náhrada adrenálních hormonů s dávkou ≤ 10 mg/den ekvivalentu prednizonu;
16. Mít závažnou infekci (CTCAE > stupeň 2) do 4 týdnů před prvním použitím studijního léku, jako je závažná pneumonie vyžadující hospitalizaci, bakteriemie, infekční komplikace atd.; základní zobrazování hrudníku naznačuje aktivní plicní zánět doprovázený klinicky relevantními příznaky nebo symptomy; mít příznaky a symptomy infekce do 2 týdnů před prvním použitím studijního léku, nebo vyžadovat perorální nebo intravenózní antibiotickou léčbu, kromě případů profylaktického užití antibiotik;
17. Podstoupit velký chirurgický zákrok do 28 dnů před prvním podáním studijního léku. Velký chirurgický zákrok je v této studii definován jako operace, která vyžaduje alespoň 3 týdny zotavení, než bude možné přijmout léčbu v této studii;
18. Dříve podstoupit implantaci střevního stentu a střevní stent nebyl do screeningového období odstraněn;
19. Mít hypertenzi, kterou nelze kontrolovat klinickou léčbou (tj. systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
20. Mít anamnézu hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
21. Snímky CT/MRI ukazují, že nádor obklopuje nebo invaduje lumen velkých cév (jako je plicní tepna nebo horní dutá žíla);
22. Pacienti s významnou/závažnou anamnézou krvácení do 1 měsíce před screeningem, nebo kteří podstoupili krevní transfuzi do 2 týdnů před screeningem;
23. Aktuálně užívat nebo užívat aspirin (> 325 mg/den) nebo dipyridamol, ticlopidin, klopidogrel a cilostazol k léčbě do 7 dnů před prvním podáním studijního léku;
24. Aktuálně užívat nebo užívat plné dávky perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytických léků k léčebným účelům do 7 dnů před prvním podáním studijního léku. Profylaktická antikoagulace pro otevřené intravenózní infuzní systémy je povolena, pokud výsledky aktivity léku ukazují mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5×horní hranice normálu (ULN) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) v normálním rozmezí do 14 dnů před prvním podáním studijního léku. Profylaktické užití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno;
25. Potřeba dlouhodobého denního podávání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID). Příležitostné užití NSAID k úlevě od lékařských příznaků, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno;
26. Mít důkaz intraabdominálního plynu, který nelze vysvětlit punkcí nebo recentní operací;
27. Mít závažné, nehojící se nebo dehiscované rány, aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny;

28. Mít následující onemocnění do 6 měsíců před prvním podáním studijního léku:

    1. Břišní nebo tracheoezofageální píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces a velké množství ascitu dle posouzení výzkumníka (definováno jako pacienti vyžadující drenáž nebo léčbu do dvou týdnů);
    2. Střevní obstrukce a/nebo mít klinické příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce, včetně neúplné obstrukce související s původním onemocněním nebo vyžadující pravidelné parenterální hydratace, parenterální výživu nebo sondovou výživu. Pacienti s anamnézou neúplné obstrukce/obstrukčního syndromu/příznaků/symptomů střevní obstrukce, kteří se po léčbě zlepšili, mohou být zařazeni dle posouzení výzkumníka;
    3. Závažný, nekontrolovatelný intraabdominální zánět, který dle posouzení výzkumníka vyžaduje klinický zásah;
    4. Hlavní cévní onemocnění (jako je aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo recentní periferní arteriální trombóza);
29. Mít známou anamnézu zneužívání psychiatrických léků nebo závislosti na drogách;
30. Jakékoli další onemocnění, klinicky významné metabolické abnormality, abnormální fyzikální vyšetření nebo laboratorní testy, které dle úvahy výzkumníka rozumně naznačují, že pacient má onemocnění nebo stav nevhodný pro použití studijního léku (jako jsou epileptické záchvaty vyžadující léčbu), nebo ovlivní interpretaci výsledků studie, nebo pacienta vystaví vysokému riziku;
31. Aktuálně se účastnit jiných klinických studií, nebo doba mezi plánovaným začátkem léčby v této studii a koncem léčby léky v předchozí klinické studii je méně než 14 dnů;
32. Jakékoli faktory ovlivňující perorální podání;
33. Pacienti, které výzkumník považuje za nevhodné pro zařazení do této studie.