単腕、単一施設、第II相臨床試験：BRAF V600E変異を有するMSS/pMMR転移性大腸癌に対する第一選択治療としてのAipalolitovorelizumab（QL1706）とベバシズマブおよび化学療法（FOLFOXIRI）の併用

対象基準：

1. インフォームド・コンセント文書（ICF）署名時に18歳以上75歳以下（18歳及び75歳を含む）の男性または女性；
2. 組織病理学的に確認された切除不能転移性大腸腺癌（MSS/pMMR型）でBRAF V600E変異が既知の患者；
3. 予想生存期間が12週間以上；
4. 転移性大腸腺癌に対する全身性抗悪性腫瘍薬治療の既往がない（遺伝子検査結果待機中にXELOX化学療法を既に受けた患者で、研究者の評価により他の対象基準を満たす場合は治療に組み入れることができる）；
5. 過去に術前/術後補助療法を受けた被験者は、最終治療から再発または進展までの期間が6ヶ月を超えること；
6. 既往治療に関連する有害事象（AE）が米国国立がん研究所共通毒性基準（NCI-CTCAE）でグレード≦1に回復している（脱毛を除く）；
7. RECISTバージョン1.1基準に基づき、研究者が少なくとも1つの評価可能病変を有すると評価すること。当該病変は放射線療法などの局所治療を受けていないこと（以前に放射線照射を受けた領域の病変でも、進展が確認された場合は評価可能病変として適格とみなす）；
8. 血液検査基準（14日間以内の輸血や血液製剤使用なし）：白血球数＞3000/μl、好中球絶対数（ANC）≧1500細胞/μl、血小板数≧75,000/μl、ヘモグロビン≧9.0 g/dL、左心室駆出率（LVEF）≧50%、Fridericia補正QT間隔（QTcF）＜470ミリ秒、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦正常上限（ULN）の1.5倍；
9. ビリルビン≦ULNの1.5倍、ALT及びAST≦ULNの2.5倍（肝転移がある場合はALT及びAST≦ULNの5倍、総ビリルビン（TBLL）≦ULNの3倍）、クレアチニン＜ULNの1.5倍；
10. 研究薬初回投与7日前のECOG PSスコアが0-1；
11. B型肝炎表面抗原（HBsAg）（-）かつB型肝炎コア抗体（HBcAb）（-）、かつ臨床的に活動性B型肝炎と判断されないこと（HBsAg（+）またはHBcAb（+）の場合は、B型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸（HBV-DNA）が＜1000コピー/mLまたは200 IU/mLであること（研究機関の検出下限が＞200 IU/mLの場合、検出下限未満の結果の被験者は組み入れ可能））；
12. C型肝炎ウイルス（HCV）抗体（-）（HCV抗体（+）の場合は、HCV-RNA検査が陰性であること）。B型及びC型肝炎の重複感染患者は除外（HBsAgまたはHBcAb陽性かつHCV抗体陽性）；
13. 妊娠可能な女性被験者は、初回投与7日前の血液妊娠検査が陰性であること。妊娠可能な女性被験者及びパートナーが妊娠可能年齢の男性被験者は、研究治療期間中及びAipalolitovorelizumab（QL1706）とベバシズマブ最終投与後少なくとも3ヶ月間、並びに化学療法最終投与後少なくとも6ヶ月間（いずれか遅い方）、少なくとも1つの医学的に認められた避妊法（子宮内器具、経口避妊薬、コンドームなど）を使用すること；
14. 署名済みICFを提供し、試験計画書に規定された全ての研究手順と規則に従う意思があること；
15. 良好なコンプライアンスを有し、経過観察に協力的であること。

除外基準：

1. 研究薬初回投与5年以内に他の活動性悪性腫瘍があること（治癒した皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、前立腺原位癌、子宮頸部原位癌、乳房原位癌などの限局性腫瘍の患者は組み入れ可能）；
2. 中枢神経系（CNS）または軟髄膜転移があること；
3. 研究治療開始6ヶ月以内に放射線療法を受けていること（研究治療開始14日前以上に行われた骨病変に対する緩和的放射線療法は除く）。初回投与28日以内に骨髄領域の30%以上をカバーする放射線療法は不可；
4. EGFRまたはVEGF/血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）標的に対する標的薬（ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、アフリベルセプト、レゴラフェニブ、またはこれらのバイオシミラーなど）の治療歴があること；
5. T細胞共刺激または免疫チェックポイント阻害剤（CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1/2阻害剤、その他T細胞標的薬を含むがこれらに限らない）の治療歴があること；
6. 研究薬類縁体または研究薬添加物に対する重度のアレルギー歴が既知であること；
7. 適切な介入で制御不能な胸水、心嚢液、または頻回の排液を要する腹水；
8. 半年以内の脳血管障害、心筋梗塞、不安定狭心症、または制御不良の不整脈（Fridericia式によるQTc間隔が男性≧450ms、女性≧470msを含む）の既往；
9. ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類III度またはIV度の心不全、または心エコー検査で左心室駆出率（LVEF）＜50%；
10. 免疫不全の既往（ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性を含む）、その他の後天性または先天性免疫不全疾患、または臓器移植及び同種骨髄移植の既往；
11. 活動性肺結核；
12. 間質性肺炎、塵肺、放射線肺炎、薬剤性肺炎、重度の肺機能障害などの既往または現病歴で、疑われる薬剤関連肺毒性の検出と治療に干渉する可能性がある患者；
13. 活動性自己免疫疾患または自己免疫疾患の既往（間質性肺炎、大腸炎、肝炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症を含むがこれらに限らない）。以下の被験者は除外しない：白斑または小児期喘息/アレルギーで成人期に介入不要な患者、安定した甲状腺ホルモン補充療法中の自己免疫性甲状腺機能低下症患者、安定したインスリン使用中の1型糖尿病患者；
14. 研究薬初回投与28日以内に生ワクチン治療を受けていること；
15. 研究薬初回投与14日前または研究期間中に、コルチコステロイド（＞10mg/日プレドニゾンまたは同等量の類似薬）または他の免疫抑制剤による全身治療（＞7日間）を継続的に必要とする被験者（活動性自己免疫疾患がない場合、吸入または局所ステロイド、または≦10mg/日プレドニゾン相当量の副腎ホルモン補充は可）；
16. 研究薬初回使用4週間以内の重度感染症（CTCAE＞グレード2）（入院を要する重度肺炎、菌血症、感染性合併症など）、臨床的に関連する症状または徴候を伴う活動性肺炎症を示すベースライン胸部画像、研究薬初回使用2週間以内の感染症の症状や徴候、または経口/静脈内抗菌薬治療が必要（予防的抗菌薬使用は除く）；
17. 研究薬初回投与28日以内に大手術を受けていること（本試験における大手術は、本試験治療を受けるまでに少なくとも3週間の回復期間を要する手術と定義）；
18. 過去に腸管ステント留置術を受け、スクリーニング期間までにステントが除去されていないこと；
19. 臨床治療で制御不能な高血圧（収縮期血圧≧150mmHgかつ/または拡張期血圧≧100mmHg）；
20. 高血圧緊急症または高血圧性脳症の既往；
21. CT/MRI画像で腫瘍が大血管（肺動脈または上大静脈など）の内腔を囲むまたは侵食している所見；
22. スクリーニング1ヶ月以内の有意/重度の出血歴、またはスクリーニング2週間以内の輸血歴；
23. 研究薬初回投与7日以内にアスピリン（＞325mg/日）またはジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、シロスタゾールを治療で使用中または使用歴があること；
24. 研究薬初回投与7日以内に治療目的の全量経口または注射用抗凝固剤または血栓溶解剤を使用中または使用歴があること（開放手静脈灌注システムに対する予防的抗凝固は、研究薬初回投与14日以内に国際標準化比（INR）＜1.5×ULNかつ活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）が正常範囲内であれば可）。予防的低分子ヘパリン（エノキサパリン40mg/日など）の使用は可；
25. 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の長期日常投与を必要とすること（頭痛や発熱などの医学的症状緩和のためのNSAIDs偶発的使用は可）；
26. 穿刺または最近の手術で説明できない腹腔内游离ガスの所見；
27. 重度で未治癒または離開した創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折；

28. 研究薬初回投与6ヶ月以内に以下の疾患があること：

    1. 腹腔内または気管食道瘻、胃腸穿孔または腹腔内膿瘍、並びに研究者判断による大量腹水（2週間以内の排液または治療を要する患者と定義）；
    2. 腸閉塞および/または胃腸閉塞の臨床徴候または症状の既往（原疾患関連の不完全閉塞または定期的な経静脈的水分補給、経静脈的营养、または経管栄養を要する場合を含む）。不完全閉塞/閉塞症候群/腸閉塞徴候/症状の既往で治療後改善した患者は研究者評価により組み入れ可能；
    3. 研究者判断で臨床的介入を要する重度で制御不能な腹腔内炎症；
    4. 主要血管疾患（外科的修復を要する大動脈瘤や最近の末梢動脈血栓症など）；
29. 精神薬物乱用または薬物依存の既知の既往；
30. 研究者の判断で、研究薬使用に不適切な疾患または状態（治療を要する癲癇発作など）、研究結果の解釈に影響を与える、または患者を高リスクに曝すと合理的に示唆されるその他の疾患、臨床的に有意な代謝異常、身体所見異常または検査所見；
31. 他臨床試験への現在の参加、または本試験治療計画開始と前臨床試験薬物治療終了との間隔が14日未満；
32. 経口投与に影響する要因；
33. 研究者判断で本試験への組み入れが不適切と判断される患者。