Eine einarmige, einzentrische, klinische Phase-II-Studie von Aipalolitovorelizumab (QL1706) in Kombination mit Bevacizumab und Chemotherapie (FOLFOXIRI) als Erstlinienbehandlung für MSS/pMMR metastasierenden Darmkrebs mit BRAF V600E-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Alter 18-75 Jahre (einschließlich 18 und 75 Jahre) zum Zeitpunkt der Unterschrift des ICF, männlich oder weiblich;
2. Patienten mit histopathologisch bestätigtem unresektablem metastasiertem kolorektalen Adenokarzinom vom MSS/pMMR-Typ mit bekannter BRAF V600E-Mutation;
3. Erwartete Überlebensdauer ≥ 12 Wochen;
4. Keine vorherige systemische antineoplastische Arzneimittelbehandlung für metastasiertes kolorektales Adenokarzinom (wenn der Patient während des Wartens auf Gentestergebnisse bereits XELOX-Chemotherapie erhalten hat und nach Einschätzung des Forschers andere Einschlusskriterien erfüllt, kann er in die Behandlung aufgenommen werden);
5. Bei Probanden, die zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten haben, muss die Zeit von der letzten Behandlung bis zum Rückfall oder Fortschreiten mehr als 6 Monate betragen;
6. Nebenwirkungen (AEs) im Zusammenhang mit vorheriger Behandlung haben sich gemäß den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) auf Grad ≤ 1 erholt (außer Alopezie);
7. Laut RECIST Version 1.1-Kriterien bewertet der Forscher, dass mindestens eine messbare Läsion vorliegt, die keine lokale Behandlung wie Strahlentherapie erhalten haben sollte (Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen können ebenfalls als geeignete messbare Läsionen betrachtet werden, wenn ein Fortschreiten bestätigt wird);
8. Routine-Blutuntersuchungen: Keine Bluttransfusion oder Verwendung von Blutprodukten innerhalb von 14 Tagen. Leukozytenzahl > 3000/µl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/µl, Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µl, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%, Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) < 470 Millisekunden, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN);
9. Bilirubin ≤ 1,5-fache ULN, ALT und AST ≤ 2,5-fache ULN; bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5-fache ULN, Gesamtbilirubin (TBLL) ≤ 3-fache ULN; Kreatinin < 1,5-fache ULN;
10. ECOG PS-Score von 0-1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels;
11. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) (-) und Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) (-), und klinisch wird keine aktive Hepatitis festgestellt. Wenn HBsAg (+) oder HBcAb (+), dann muss Hepatitis B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA) < 1000 Kopien/ml oder 200 IE/ml sein (wenn die untere Nachweisgrenze in der Forschungseinheit > 200 IE/ml ist, können Probanden mit Ergebnissen unter der unteren Nachweisgrenze eingeschlossen werden);
12. Hepatitis C-Virus (HCV) Antikörper (-); wenn HCV Antikörper (+), muss HCV-RNA-Test negativ für die Einschreibung sein. Probanden mit Koinfektion von Hepatitis B und Hepatitis C müssen ausgeschlossen werden (HBsAg oder HBcAb positiv und HCV Antikörper positiv);
13. Für weibliche Probanden mit gebärfähigem Potential muss der Schwangerschaftsbluttest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Arzneimittelverabreichung negativ sein. Weibliche Probanden mit gebärfähigem Potential und männliche Probanden, deren Partnerinnen Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen während der Studienbehandlungszeit und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Anwendung von Aipalolitovorelizumab (QL1706) und Bevacizumab sowie mindestens 6 Monate nach der letzten Anwendung von Chemotherapie (je nachdem, was später eintritt) mindestens eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode (wie Intrauterinpessar, Verhütungsmittel oder Kondome) anwenden;
14. Vorlage einer unterschriebenen ICF und Bereitschaft, alle Forschungsverfahren und im Protokoll festgelegten Regeln einzuhalten;
15. Gute Compliance haben und bei der Nachsorge kooperativ sein.

Ausschlusskriterien:

1. Andere aktive bösartige Tumore innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels. Patienten mit geheiltem lokalisiertem Tumor wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ und Brustkrebs in situ können eingeschlossen werden;
2. Zentralnervensystem (ZNS)- oder Leptomeningealmetastasen;
3. Strahlentherapie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung erhalten; außer palliativer Strahlentherapie für Knochenläsionen, die mehr als 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde; Strahlentherapie, die mehr als 30% des Knochenmarkbereichs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung abdeckt, ist nicht erlaubt;
4. Zuvor Behandlung mit zielgerichteten Medikamenten gegen EGFR- oder VEGF/Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR)-Ziele erhalten (einschließlich Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Aflibercept, Regorafenib oder Biosimilars der oben genannten Medikamente usw.);
5. Zuvor jegliche T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA-4-Inhibitoren, PD-1-Inhibitoren, PD-L1/2-Inhibitoren oder andere T-Zell-zielgerichtete Medikamente;
6. Bekannte Geschichte schwerer Allergie gegen Analoga des Studienarzneimittels oder Hilfsstoffe des Studienarzneimittels;
7. Pleuraerguss, Perikarderguss, der nicht durch geeignete Intervention kontrolliert werden kann, oder Aszites, der häufige Drainage erfordert;
8. Hirngefäßunfall, Herzinfarkt, instabile Angina pectoris oder schlecht kontrollierte Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervall ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen) innerhalb eines halben Jahres (QTc-Intervall wird nach Fridericia-Formel berechnet);
9. New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, oder Echokardiographie zeigt linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
10. Geschichte von Immunschwäche, einschließlich positiver Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörpertest, oder andere erworbene oder angeborene Immunschwächekrankheiten, oder Geschichte von Organtransplantation und allogener Knochenmarktransplantation;
11. Aktive Lungentuberkulose;
12. Patienten mit vergangener oder aktueller interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonie, arzneimittelbedingter Pneumonie, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion usw., die die Erkennung und Behandlung von vermuteter arzneimittelbedingter Lungentoxizität beeinträchtigen könnten;
13. Aktive Autoimmunerkrankungen oder eine Geschichte von Autoimmunerkrankungen (wie interstitielle Pneumonie, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diese Krankheiten oder Syndrome). Außer folgenden Probanden: Patienten mit Vitiligo oder geheilter Kinderasthma/Allergien, die im Erwachsenenalter keine Intervention benötigen; Patienten mit autoimmunvermittelter Hypothyreose, die mit einer stabilen Dosis Schilddrüsenersatzhormon behandelt werden; Typ-I-Diabetes mellitus mit stabiler Insulindosis;
14. Lebendimpfstoffbehandlung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels erhalten;
15. Probanden, die kontinuierliche systemische Behandlung (> 7 Tage) mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis ähnlicher Medikamente) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels oder während der Studienzeit benötigen. Bei fehlenden aktiven Autoimmunerkrankungen ist Inhalation oder topische Anwendung von Steroiden oder Nebennierenhormonersatz mit einer Dosis ≤ 10 mg/Tag Prednison-äquivalenter Dosis erlaubt;
16. Schwere Infektion (CTCAE > Grad 2) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienarzneimittels, wie schwere Lungenentzündung, die Krankenhausaufenthalt erfordert, Bakteriämie, infektiöse Komplikationen usw.; Basis-Thoraxbildgebung zeigt aktive Lungenentzündung mit klinisch relevanten Symptomen oder Zeichen; haben Symptome und Zeichen einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienarzneimittels, oder benötigen orale oder intravenöse Antibiotikabehandlung, außer im Fall von prophylaktischer Anwendung von Antibiotika;
17. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels erhalten. Größere Operation in dieser Studie ist definiert als Operation, die mindestens 3 Wochen Erholung erfordert, bevor Behandlung in dieser Studie erhalten werden kann;
18. Zuvor Darmstentimplantation erhalten, und der Darmstent wurde bis zum Screeningzeitpunkt nicht entfernt;
19. Hypertonie, die nicht durch klinische Behandlung kontrolliert werden kann (d.h. systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg);
20. Geschichte von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie;
21. CT/MRT-Bilder zeigen, dass der Tumor große Blutgefäße (wie Lungenarterie oder obere Hohlvene) umgibt oder in das Lumen eindringt;
22. Patienten mit signifikanter/schwerer Blutungsgeschichte innerhalb von 1 Monat vor dem Screening oder die Bluttransfusion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erhalten haben;
23. Derzeit verwenden oder haben Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol zur Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels verwendet;
24. Derzeit verwenden oder haben Voll-Dosis orale oder injizierbare Antikoagulantien oder thrombolytische Medikamente zu Therapiezwecken innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels verwendet. Prophylaktische Antikoagulation für offene intravenöse Infusionssysteme ist erlaubt, solange die Arzneimittelaktivität zu einem International Normalized Ratio (INR) < 1,5×obere Normgrenze (ULN) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) innerhalb des normalen Bereichs innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels führt. Prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d.h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt;
25. Langfristige tägliche Verabreichung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) benötigen. Gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur Linderung medizinischer Symptome wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt;
26. Hinweise auf intraabdominales Gas, das nicht durch Punktion oder recente Operation erklärt werden kann;
27. Schwere, ungeheilte oder dehiszente Wunden, aktive Geschwüre oder unbehandelte Frakturen;

28. Folgende Krankheiten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels gehabt:

    1. Abdominale oder tracheoösophageale Fistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdominaler Abszess, und große Menge Aszites nach Einschätzung des Forschers (definiert als Patienten, die Drainage oder Behandlung innerhalb von zwei Wochen benötigen);
    2. Darmverschluss und/oder hatten klinische Zeichen oder Symptome von gastrointestinalem Obstruktion, einschließlich unvollständiger Obstruktion im Zusammenhang mit der ursprünglichen Krankheit oder erfordern regelmäßige parenterale Hydratation, parenterale Ernährung oder Sondenernährung. Patienten mit Geschichte von unvollständiger Obstruktion/Obstruktionssyndrom/Darmverschlusszeichen/-symptomen, die sich nach Behandlung verbessert haben, können nach Einschätzung des Forschers eingeschlossen werden;
    3. Schwere, unkontrollierbare intraabdominale Entzündung, die nach Einschätzung des Forschers klinische Intervention erfordert;
    4. Große Gefäßerkrankungen (wie Aortenaneurysma, das chirurgische Reparatur erfordert, oder recente periphere arterielle Thrombose);
29. Bekannte Geschichte von psychiatrischem Drogenmissbrauch oder Drogenabhängigkeit;
30. Irgendwelche anderen Krankheiten, klinisch signifikante metabolische Abnormalitäten, abnormale körperliche Untersuchung oder Labor testergebnisse, die nach Einschätzung des Forschers vernünftigerweise darauf hindeuten, dass der Patient eine Krankheit oder Zustand hat, der für die Verwendung des Studienarzneimittels ungeeignet ist (wie epileptische Anfälle, die Behandlung erfordern), oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen wird, oder den Patienten hohem Risiko aussetzt;
31. Derzeit an anderen klinischen Studien teilnehmen, oder die Zeit zwischen dem geplanten Behandlungsbeginn in dieser Studie und dem Ende der Behandlung mit Medikamenten in der vorherigen klinischen Studie weniger als 14 Tage beträgt;
32. Irgendwelche Faktoren, die die orale Einnahme beeinflussen;
33. Patienten, die nach Einschätzung des Forschers für den Einschluss in diese Studie ungeeignet sind.