Un Estudio Clínico de Fase II, Monocéntrico y de Un Solo Brazo de Aipalolitovorelizumab (QL1706) Combinado con Bevacizumab y Quimioterapia (FOLFOXIRI) como Tratamiento de Primera Línea para Cáncer Colorrectal Metastásico MSS/pMMR con Mutación BRAF V600E

Criterios de inclusión:

1. Edad entre 18-75 años (incluyendo 18 y 75 años) en el momento de firmar el CI, hombre o mujer;
2. Pacientes con adenocarcinoma colorrectal metastásico irresecable confirmado histopatológicamente de tipo MSS/pMMR con mutación BRAF V600E conocida;
3. Periodo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas;
4. Sin tratamiento previo con fármacos antineoplásicos sistémicos para adenocarcinoma colorrectal metastásico (si el paciente ha recibido previamente quimioterapia XELOX mientras esperaba los resultados de las pruebas genéticas, y cumple otros criterios de inclusión según evaluación del investigador, puede ser incluido en el tratamiento);
5. Para sujetos que han recibido terapia neoadyuvante/adyuvante previamente, el tiempo desde el último tratamiento hasta la recurrencia o progresión debe exceder 6 meses;
6. Los eventos adversos (EA) relacionados con tratamiento previo se han recuperado hasta grado ≤ 1 según los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) (excepto alopecia);
7. Según los criterios RECIST versión 1.1, el investigador evalúa que existe al menos una lesión medible, que no debe haber recibido tratamiento local como radioterapia (las lesiones ubicadas en área previamente irradiada también pueden considerarse lesiones medibles elegibles si se confirma progresión);
8. Análisis de sangre rutinarios: Sin transfusión sanguínea o uso de hemoderivados dentro de 14 días. Recuento de leucocitos > 3000/µl, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/µl, recuento de plaquetas ≥ 75.000/µl, hemoglobina ≥ 9.0 g/dL, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%, intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) < 470 milisegundos, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1.5 veces el límite superior normal (LSN);
9. Bilirrubina ≤ 1.5 veces LSN, ALT y AST ≤ 2.5 veces LSN; si existe metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 veces LSN, bilirrubina total (BT) ≤ 3 veces LSN; creatinina < 1.5 veces LSN;
10. Puntuación ECOG PS de 0-1 dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco de estudio;
11. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) (-) y anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (anti-HBc) (-), y no se determina clínicamente hepatitis activa. Si HBsAg (+) o anti-HBc (+), entonces el ácido desoxirribonucleico del virus de hepatitis B (ADN-VHB) debe ser < 1000 copias/mL o 200 UI/mL (si el límite inferior de detección en la unidad de investigación es > 200 UI/mL, pueden incluirse sujetos con resultados por debajo del límite inferior de detección);
12. Anticuerpo contra virus de hepatitis C (anti-VHC) (-); si anti-VHC (+), la prueba ARN-VHC debe ser negativa para inclusión. Deben excluirse sujetos con coinfección de hepatitis B y hepatitis C (HBsAg o anti-HBc positivo, y anti-VHC positivo);
13. Para mujeres en edad fértil, la prueba de embarazo en sangre dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco debe ser negativa. Mujeres en edad fértil y hombres cuyas parejas son mujeres en edad fértil necesitan usar al menos un método anticonceptivo médicamente reconocido (como dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o preservativos) durante el periodo de tratamiento del estudio y hasta al menos 3 meses después del último uso de Aipalolitovorelizumab (QL1706) y bevacizumab, y al menos 6 meses después del último uso de quimioterapia (lo que ocurra más tarde);
14. Proporcionar un CI firmado y estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos de investigación y normas especificadas en el protocolo;
15. Tener buena cumplimentación y ser cooperativo con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Tener otros tumores malignos activos dentro de los 5 años previos a la primera administración del fármaco de estudio. Pueden incluirse pacientes con tumores localizados curados como carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino y carcinoma in situ de mama;
2. Tener metástasis del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngea;
3. Haber recibido radioterapia dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento de estudio; excepto radioterapia paliativa para lesiones óseas realizada más de 14 días antes del inicio del tratamiento de estudio; no se permite radioterapia cubriendo más del 30% del área medular ósea dentro de los 28 días previos a la primera administración;
4. Haber recibido previamente tratamiento con fármacos dirigidos contra dianas EGFR o VEGF/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (incluyendo bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib o biosimilares de los fármacos anteriores, etc.);
5. Haber recibido previamente cualquier terapia con coinhibidores de puntos de control inmunitario o estimulación de células T, incluyendo pero no limitado a inhibidores de CTLA-4, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1/2 u otros fármacos dirigidos a células T;
6. Tener historia conocida de alergia severa a cualquier análogo del fármaco de estudio o excipientes del fármaco de estudio;
7. Derrame pleural, derrame pericárdico que no pueda controlarse mediante intervención apropiada, o ascitis que requiera drenaje frecuente;
8. Haber tenido accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, angina inestable o arritmia mal controlada (incluyendo intervalo QTc ≥ 450 ms en hombres y ≥ 470 ms en mujeres) dentro de medio año (el intervalo QTc se calcula mediante fórmula de Fridericia);
9. Tener insuficiencia cardíaca clase III o IV de la Asociación de Nueva York (NYHA), o ecocardiografía que muestre fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%;
10. Tener historia de inmunodeficiencia, incluyendo prueba positiva de anticuerpos contra virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o tener otras enfermedades por inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o tener historia de trasplante de órganos y trasplante alogénico de médula ósea;
11. Tener tuberculosis pulmonar activa;
12. Pacientes con neumonía intersticial pasada o actual, neumoconiosis, neumonía por radiación, neumonía relacionada con fármacos, deterioro severo de función pulmonar, etc., que pueda interferir con la detección y tratamiento de toxicidad pulmonar sospechada relacionada con fármacos;
13. Tener enfermedades autoinmunes activas o historia de enfermedades autoinmunes (como neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluyendo pero no limitado a estas enfermedades o síndromes). Excepto los siguientes sujetos: pacientes con vitíligo o asma/alergias infantiles curadas que no requieran intervención en edad adulta; pacientes con hipotiroidismo mediado autoinmune tratados con dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo; diabetes mellitus tipo I usando dosis estable de insulina;
14. Haber recibido tratamiento con vacuna de virus vivos atenuados dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco de estudio;
15. Sujetos que necesiten tratamiento sistémico continuo (> 7 días) con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente de fármacos similares) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera administración del fármaco de estudio o durante el periodo de estudio. En ausencia de enfermedades autoinmunes activas, se permite uso inhalado o tópico de esteroides, o reemplazo de hormona adrenal con dosis ≤ 10 mg/día equivalente de prednisona;
16. Haber tenido infección severa (CTCAE > grado 2) dentro de las 4 semanas previas al primer uso del fármaco de estudio, como neumonía severa que requiera hospitalización, bacteriemia, complicaciones infecciosas, etc.; imágenes torácicas basales sugieren neumonía activa acompañada de síntomas o signos clínicamente relevantes; tener síntomas y signos de infección dentro de las 2 semanas previas al primer uso del fármaco de estudio, o requerir tratamiento antibiótico oral o intravenoso, excepto en caso de uso profiláctico de antibióticos;
17. Haber recibido cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco de estudio. Cirugía mayor en este estudio se define como cirugía que requiere al menos 3 semanas de recuperación antes de poder recibir tratamiento en este estudio;
18. Haber recibido previamente implantación de stent intestinal, y el stent intestinal no ha sido removido para el periodo de selección;
19. Tener hipertensión que no pueda controlarse mediante tratamiento clínico (es decir, presión sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión diastólica ≥ 100 mmHg);
20. Tener historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva;
21. Imágenes de TC/RM muestran que el tumor rodea o invade la luz de vasos sanguíneos grandes (como arteria pulmonar o vena cava superior);
22. Pacientes con historia de sangrado significativo/severo dentro de 1 mes antes del cribado, o que recibieron transfusión sanguínea dentro de las 2 semanas previas al cribado;
23. Usar actualmente o haber usado aspirina (> 325 mg/día) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol para tratamiento dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco de estudio;
24. Usar actualmente o haber usado anticoagulantes orales o inyectables a dosis completas o fármacos trombolíticos con fines terapéuticos dentro de los 7 días previos a la primera administración del fármaco de estudio. Se permite anticoagulación profiláctica para sistemas de infusión intravenosa abiertos, siempre que los resultados de actividad del fármaco den una razón normalizada internacional (RNI) < 1.5×límite superior normal (LSN) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) dentro del rango normal dentro de los 14 días previos a la primera administración del fármaco de estudio. Se permite uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día);
25. Necesitar administración diaria prolongada de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Se permite uso ocasional de AINEs para aliviar síntomas médicos como dolor de cabeza o fiebre;
26. Tener evidencia de gas intraabdominal que no pueda explicarse por punción o cirugía reciente;
27. Tener heridas severas no curadas o dehiscidas, úlceras activas o fracturas no tratadas;

28. Haber tenido las siguientes enfermedades dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco de estudio:

    1. Fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal, y gran cantidad de ascitis según criterio del investigador (definido como pacientes que requieren drenaje o tratamiento dentro de dos semanas);
    2. Obstrucción intestinal y/o haber tenido signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal, incluyendo obstrucción incompleta relacionada con enfermedad original o que requiera hidratación parenteral regular, nutrición parenteral o alimentación por sonda. Pacientes con historia de obstrucción incompleta/síndrome obstructivo/signos/síntomas de obstrucción intestinal que hayan mejorado después del tratamiento pueden incluirse según evaluación del investigador;
    3. Inflamación intraabdominal severa e incontrolable según criterio del investigador que requiera intervención clínica;
    4. Enfermedades vasculares mayores (como aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente);
29. Tener historia conocida de abuso de fármacos psiquiátricos o adicción a drogas;
30. Cualquier otra enfermedad, anormalidades metabólicas clínicamente significativas, resultados anormales de examen físico o pruebas de laboratorio, que, en criterio del investigador, sugieran razonablemente que el paciente tiene enfermedad o condición no adecuada para uso del fármaco de estudio (como tener convulsiones epilépticas que requieran tratamiento), o afectarán la interpretación de resultados del estudio, o pondrán al paciente en alto riesgo;
31. Participar actualmente en otros estudios clínicos, o el tiempo entre el inicio planificado del tratamiento en este estudio y el fin del tratamiento con fármacos en estudio clínico previo es menor de 14 días;
32. Cualquier factor que afecte la administración oral;
33. Pacientes considerados inapropiados para inclusión en este estudio por el investigador.