BRAF V600E 돌연변이가 있는 MSS/pMMR 전이성 대장암에 대한 1차 치료제로서 아이팔롤리토보렐리주맵(QL1706)과 베바시주맵 및 화학요법(FOLFOXIRI)을 병용하는 단일군, 단일기관, 2상 임상연구

선정 기준:

1. ICF 서명 시점에서 만 18-75세(18세 및 75세 포함), 남성 또는 여성;
2. 조직병리학적으로 확인된 절제 불가능한 전이성 대장암 선암종으로 MSS/pMMR 유형이며 BRAF V600E 돌연변이가 확인된 환자;
3. 예상 생존 기간 ≥ 12주;
4. 전이성 대장암 선암종에 대한 이전 전신 항암약물 치료 경험이 없는 경우 (유전자 검사 결과 대기 중 XELOX 화학요법을 사전에 받았으며 연구자의 평가에 따라 다른 선정 기준을 충족하는 경우 치료에 등록 가능);
5. 이전에 신보조/보조 요법을 받은 피험자의 경우, 마지막 치료부터 재발 또는 진행까지의 기간이 6개월을 초과해야 함;
6. 이전 치료와 관련된 이상사항(AE)이 NCI-CTCAE 기준에 따라 등급 ≤1로 회복된 경우 (탈모 제외);
7. RECIST 버전 1.1 기준에 따라 연구자가 평가 시 측정 가능한 병변이 최소 한 개 이상 존재하며, 해당 병변이 방사선 치료 등의 국소 치료를 받지 않은 경우 (이전 조사 영역에 위치한 병변도 진행이 확인된 경우 적격 측정 병변으로 간주 가능);
8. 일반 혈액 검사: 14일 이내 수혈 또는 혈액 제제 사용 없음. 백혈구 수 > 3000/µl, 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500 cells/µl, 혈소판 수 ≥ 75,000/µl, 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL, 좌심실 구혈률(LVEF) ≥ 50%, Fridericia 보정 QT 간격(QTcF) < 470밀리초, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) ≤ 정상 상한치(ULN)의 1.5배;
9. 빌리루빈 ≤ ULN의 1.5배, ALT 및 AST ≤ ULN의 2.5배; 간 전이가 있는 경우 ALT 및 AST ≤ ULN의 5배, 총 빌리루빈(TBLL) ≤ ULN의 3배; 크레아티닌 < ULN의 1.5배;
10. 연구 약물 첫 투여 7일 이내 ECOG PS 점수 0-1;
11. B형 간염 표면 항원(HBsAg)(-) 및 B형 간염 코어 항체(HBcAb)(-), 임상적으로 활동성 간염이 없는 경우. HBsAg(+) 또는 HBcAb(+)인 경우 B형 간염 바이러스 디옥시리보핵산(HBV-DNA)이 < 1000 copies/mL 또는 200 IU/mL여야 함 (연구 단위의 검출 하한이 > 200 IU/mL인 경우, 검출 하한 미만 결과를 보인 피험자 등록 가능);
12. C형 간염 바이러스(HCV) 항체(-); HCV 항체(+)인 경우 등록을 위해 HCV-RNA 검사가 음성이어야 함. B형 및 C형 간염 동시 감염 피험자는 제외됨 (HBsAg 또는 HBcAb 양성이면서 HCV 항체 양성인 경우);
13. 가임기 여성 피험자의 경우 첫 약물 투여 7일 이내 혈중 임신 검사 음성이어야 함. 가임기 여성 피험자 및 파트너가 가임기 여성인 남성 피험자는 연구 치료 기간 동안 및 Aipalolitovorelizumab(QL1706) 및 베바시주마브 최종 사용 후 최소 3개월, 화학요법 최종 사용 후 최소 6개월(중 더 늦은 시점까지) 동안 의학적으로 인정된 피임법(자궁내 장치, 경구 피임약 또는 콘돔 등) 최소 한 가지 사용 필요;
14. 서명된 ICF 제공 및 연구 계획서에 명시된 모든 연구 절차와 규정 준수 의사 있음;
15. 순응도가 좋고 추적 관찰에 협조적임.

제외 기준:

1. 연구 약물 첫 투여 5년 이내 다른 활동성 악성 종양 보유. 기저세포암, 편평세포암, 표재성 방광암, 전립선 상피내암, 자궁경부 상피내암, 유방 상피내암 등 치료된 국소 종양 환자는 등록 가능;
2. 중추신경계(CNS) 또는 연수막 전이 보유;
3. 연구 치료 시작 6개월 이내 방사선 치료 경험; 연구 치료 시작 14일 전 이상 실시한 골병변 완화 방사선 치료 제외; 첫 투여 28일 이내 골수 영역 30% 이상을 포함하는 방사선 치료 불가;
4. 이전에 EGFR 또는 VEGF/혈관내피성장인자 수용체(VEGFR) 표적 약물(베바시주마브, 세툭시맙, 파니투무맙, 아플리버셉트, 레고라페닙 또는 상기 약물의 생물의제품 등) 치료 경험;
5. 이전에 T-세포 공동 자극 또는 면역 관문 억제제 치료(CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1/2 억제제 또는 기타 T-세포 표적 약물 등) 경험;
6. 연구 약물 유사체 또는 연구 약물 부형제에 대한 중증 알레르기 과거력 알려진 경우;
7. 적절한 중재로 조절 불가능한 흉수, 심막 삼출액 또는 빈번한 배액이 필요한 복수;
8. 6개월 이내 뇌혈관 사고, 심근경색, 불안정 협심증 또는 조절 불량 부정맥(남성 QTc 간격 ≥ 450 ms, 여성 ≥ 470 ms 포함) 경험 (QTc 간격은 Fridericia 공식으로 계산);
9. 뉴욕심장학회(NYHA) 등급 III 또는 IV 심장 기능 부전, 또는 심초음파 상 좌심실 구혈률(LVEF) < 50%;
10. 면역결핍 과거력(HIV 항체 양성 반응 포함) 또는 기타 후천적/선천적 면역결핍 질환, 또는 장기 이식 및 동종 골수 이식 과거력;
11. 활동성 폐결핵;
12. 과거 또는 현재 간질성 폐렴, 폐진증, 방사선 폐렴, 약물 관련 폐렴, 중증 폐 기능 장애 등으로 인해 약물 관련 폐독성 의심 검출 및 치료에 방해가 될 수 있는 환자;
13. 활동성 자가면역 질환 또는 자가면역 질환 과거력(간질성 폐렴, 대장염, 간염, 뇌하수체염, 혈관염, 신염, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증 등 이에 국한되지 않음). 다음 피험자 제외: 백반증 또는 성인기 중재 불필요한 치유된 소아기 천식/알레르기 환자; 안정적 갑상선 대체 호르몬 용량 치료 중인 자가면역 매개 갑상선 기능 저하증 환자; 안정적 인슐린 용량 사용 중인 제1형 당뇨병;
14. 연구 약물 첫 투여 28일 이내 생백신 치료 경험;
15. 연구 약물 첫 투여 14일 이내 또는 연구 기간 동안 코르티코스테로이드(> 10 mg/일 프레드니손 또는 동등 용량 유사 약물) 또는 기타 면역억제제로 지속적 전신 치료(> 7일) 필요 피험자. 활동성 자가면역 질환 없는 경우 흡입 또는 국소 스테로이드 사용, 또는 ≤ 10 mg/일 프레드니손 동등 용량 부신 호르몬 대체 요법 허용;
16. 연구 약물 첫 사용 4주 이내 중증 감염(CTCAE > 등급 2) 경험(입원 필요한 중증 폐렴, 균혈증, 감염 합병증 등); 기준선 흉부 영상에서 임상적 관련 증상/징동반 활동성 폐염 소견; 연구 약물 첫 사용 2주 이내 감염 증상/징후, 또는 구강/정맥 항생제 치료 필요(예방적 항생제 사용 경우 제외);
17. 연구 약물 첫 투여 28일 이내 대수술 경험. 본 연구에서 대수술은本研究 치료 받기 전 최소 3주 회복 기간 필요한 수술로 정의;
18. 이전 장 스텐트 삽입 경험 있으며 선별 기간까지 장 스텐트 제거되지 않은 경우;
19. 임상 치료로 조절 불가능한 고혈압(수축기 혈압 ≥ 150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 ≥ 100 mmHg);
20. 고혈압 위기 또는 고혈압 뇌병증 과거력;
21. CT/MRI 영상에서 종양이 대혈관(폐동맥 또는 상대정맥 등) 내강을 둘러싸거나 침범하는 소견;
22. 선별 1개월 이내 중대/중증 출혈 과거력, 또는 선별 2주 이내 수혈 받은 환자;
23. 현재 사용 또는 연구 약물 첫 투여 7일 이내 아스피린(> 325 mg/일) 또는 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 실로스타졸 치료 경험;
24. 현재 사용 또는 연구 약물 첫 투여 7일 이내 치료 목적 전량 구강/주사 항응고제 또는 혈전용해제 사용 경험. 개방 정맥 주입 시스템 예방적 항응고 요법 허용(연구 약물 첫 투여 14일 이내 약물 활성 결과 INR < 1.5×ULN 및 APTT 정상 범위 내인 경우). 저분자량 헤파린(엔옥사파린 40 mg/일) 예방적 사용 허용;
25. 비스테로이드 항염증제(NSAIDs) 매일 장기 복용 필요. 두통 또는 발열 등 의학적 증상 완화 위한 NSAIDs 가끔 사용 허용;
26. 천자 또는 최근 수술로 설명 불가능한 복강 내 가스 증거;
27. 중증, 치유되지 않거나 벌어진 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절;

28. 연구 약물 첫 투여 6개월 이내 다음 질환 경험:

    1. 복부 또는 기관지-식도 누공, 위장관 천공 또는 복강 내 농양, 연구자 판단 하 다량 복수(2주 이내 배액 또는 치료 필요 환자로 정의);
    2. 장폐색 및/또는 위장관 폐색 임상 징후/증상 경험(기저 질환 관련 불완전 폐색 또는 정기 정맥 수액, 정맥 영양 또는 관류식 필요 포함). 불완전 폐색/폐색 증후군/장폐색 징후/증상 과거력 있으며 연구자 평가 하 치료 후 호전된 환자 등록 가능;
    3. 연구자 판단 하 임상 중재 필요 중증, 조절 불가능 복강 내 염증;
    4. 대혈관 질환(수술적 수복 필요 대동맥류 또는 최근 말초 동맥 혈전증);
29. 정신과적 약물 남용 또는 약물 중독 과거력 알려진 경우;
30. 연구자 판단 하 연구 약물 사용 부적합(치료 필요 간질 발작 등) 또는 연구 결과 해석에 영향을 미치거나 환자에게 고위험을 초래하는 기타 질환, 임상적으로 중대한 대사 이상, 신체 검사 또는 실험실 검사 결과 이상;
31. 현재 다른 임상 연구 참여 중, 또는 본 연구 치료 계획 시작과 이전 임상 연구 약물 치료 종료 간격이 14일 미만인 경우;
32. 경구 투여에 영향을 미치는 요인;
33. 연구자 판단 하 본 연구 참여 부적합한 환자.