En enarms, en-centers, fase II klinisk undersøgelse af Aipalolitovorelizumab (QL1706) kombineret med bevacizumab og kemoterapi (FOLFOXIRI) som første-linjes behandling for MSS/pMMR metastatisk tyktarmskræft med BRAF V600E-mutation

Inklusionskriterier:

1. Alderen 18-75 år (inklusiv 18 og 75 år) på tidspunktet for underskrivelse af ICF, mand eller kvinde;
2. Patienter med histopatologisk bekræftet uoperabel metastatisk kolorektal adenokarcinom af MSS/pMMR-type med kendt BRAF V600E-mutation;
3. Forventet overlevelsesperiode ≥ 12 uger;
4. Ingen tidligere systemisk antineoplastisk lægemiddelbehandling for metastatisk kolorektal adenokarcinom (hvis patienten tidligere har modtaget XELOX-kemoterapi mens de ventede på genetiske testresultater, og opfylder andre inklusionskriterier som vurderet af forskeren, kan de indgå i behandlingen);
5. For forsøgspersoner, der tidligere har modtaget neoadjuvant/adjuvant terapi, skal tiden fra sidste behandling til recidiv eller progression være mere end 6 måneder;
6. Bivirkninger relateret til tidligere behandling er tilbagegået til grad ≤ 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) (undtagen hårtab);
7. Ifølge RECIST version 1.1-kriterierne vurderer forskeren, at der er mindst én målebar læsion, som ikke må have modtaget lokal behandling som stråleterapi (læsioner placeret i det tidligere bestrålede område kan også betragtes som kvalificerede målelige læsioner, hvis progression er bekræftet);
8. Rutinemæssige blodprøver: Ingen blodtransfusion eller brug af blodprodukter inden for 14 dage. Hvide blodlegemer > 3000/µl, absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/µl, blodplader ≥ 75.000/µl, hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%, Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) < 470 millisekunder, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 gange den øvre normale grænse (ULN);
9. Bilirubin ≤ 1,5 gange ULN, ALT og AST ≤ 2,5 gange ULN; hvis der er levermetastase, ALT og AST ≤ 5 gange ULN, totalt bilirubin (TBLL) ≤ 3 gange ULN; kreatinin < 1,5 gange ULN;
10. ECOG PS-score på 0-1 inden for 7 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet;
11. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) (-) og hepatitis B kernestofantistof (HBcAb) (-), og ingen aktiv hepatitis er klinisk fastslået. Hvis HBsAg (+) eller HBcAb (+), skal hepatitis B virus deoxyribonukleinsyre (HBV-DNA) være < 1000 kopier/mL eller 200 IU/mL (hvis den nedre detektionsgrænse i forskningsenheden er > 200 IU/mL, kan forsøgspersoner med resultater under den nedre detektionsgrænse indgå);
12. Hepatitis C virus (HCV) antistof (-); hvis HCV antistof (+), skal HCV-RNA-test være negativ for inddragelse. Forsøgspersoner med co-infektion af hepatitis B og hepatitis C skal udelukkes (HBsAg eller HBcAb positiv, og HCV antistof positiv);
13. For kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale, skal blodgraviditetstesten inden for 7 dage før første lægemiddeladministration være negativ. Kvindelige forsøgspersoner med barnalderpotentiale og mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge mindst en medicinsk anerkendt præventionsmetode (såsom spiral, p-piller eller kondomer) under undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil mindst 3 måneder efter sidste brug af Aipalolitovorelizumab (QL1706) og bevacizumab, og mindst 6 måneder efter sidste brug af kemoterapi (alt efter hvad der sker senest);
14. Afgiv en underskrevet ICF og være villig til at overholde alle forskningsprocedure og regler specificeret i protokollen;
15. Have god compliance og være samarbejdsvillig med opfølgning.

Eksklusionskriterier:

1. Have andre aktive maligne tumorer inden for 5 år før første administration af undersøgelseslægemidlet. Patienter med helbredte lokaliserede tumorer såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, carcinoma in situ i prostata, carcinoma in situ i livmoderhalsen og carcinoma in situ i brystet kan indgå;
2. Have centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeal metastase;
3. Have modtaget stråleterapi inden for 6 måneder før start på undersøgelsesbehandling; undtagen palliativ stråleterapi for knogellæsioner udført mere end 14 dage før start på undersøgelsesbehandling; stråleterapi dækkende mere end 30% af knoglemarvområdet inden for 28 dage før første administration er ikke tilladt;
4. Have tidligere modtaget behandling med målrettede lægemidler mod EGFR eller VEGF/vaskulær endotel vækstfaktor receptor (VEGFR) mål (inklusive bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, regorafenib eller biosimilars af ovenstående lægemidler, etc.);
5. Have tidligere modtaget enhver T-celle co-stimulation eller immunkontrolpunkt-hæmmerbehandling, inklusive men ikke begrænset til CTLA-4-hæmmere, PD-1-hæmmere, PD-L1/2-hæmmere eller andre T-celle-målrettede lægemidler;
6. Have en kendt historie med svær allergi over for enhver undersøgelseslægemiddel analog eller undersøgelseslægemiddel hjælpestoffer;
7. Pleuraeffusion, perikardieeffusion der ikke kan kontrolleres ved passende intervention, eller ascites der kræver hyppig drainage;
8. Have haft cerebrovaskulær ulykke, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller dårligt kontrollerede arytmier (inklusive QTc-interval ≥ 450 ms hos mænd og ≥ 470 ms hos kvinder) inden for et halvt år (QTc-interval beregnes ved Fridericia formel);
9. Have New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjerteinsufficiens, eller ekkokardiografi viser venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
10. Have en historie med immundefekt, inklusive positiv human immundefekt virus (HIV) antistoftest, eller have andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller have en historie med organtransplantation og allogen knoglemarvstransplantation;
11. Have aktiv tuberkulose;
12. Patienter med tidligere eller nuværende interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålelungesygdom, lægemiddelrelateret lungebetændelse, svær nedsat lungefunktion etc., som kan forstyrre detektion og behandling af mistænkt lægemiddelrelateret lungetoksicitet;
13. Have aktive autoimmune sygdomme eller en historie med autoimmune sygdomme (såsom interstitiel lungebetændelse, colitis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreose, hypothyreose, inklusive men ikke begrænset til disse sygdomme eller syndromer). Undtagen følgende forsøgspersoner: patienter med vitiligo eller helbredt barndomsastma/allergier, der ikke kræver nogen intervention i voksenalderen; patienter med autoimmunmedieret hypothyreose behandlet med stabil dosis af skjoldbruskkirtel erstatningshormon; type I diabetes mellitus der bruger stabil dosis insulin;
14. Have modtaget levende svækket vaccinebehandling inden for 28 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet;
15. Forsøgspersoner, der har brug for kontinuerlig systemisk behandling (> 7 dage) med kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison eller ækvivalent dosis af lignende lægemidler) eller andre immundæmpende midler inden for 14 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet eller under undersøgelsesperioden. I fravær af aktive autoimmune sygdomme er inhalation eller topisk brug af steroider, eller binyrebarkhormon erstatning med en dosis ≤ 10 mg/dag prednison ækvivalent dosis tilladt;
16. Have haft en svær infektion (CTCAE > grad 2) inden for 4 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet, såsom svær lungebetændelse, der kræver hospitalsindlæggelse, bakteriemi, infektiøse komplikationer etc.; baseline brystbillede tyder på aktiv lungebetændelse ledsaget af klinisk relevante symptomer eller tegn; have symptomer og tegn på infektion inden for 2 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet, eller kræve oral eller intravenøs antibiotikabehandling, undtagen i tilfælde af profylaktisk brug af antibiotika;
17. Have modtaget større kirurgi inden for 28 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet. Større kirurgi i denne undersøgelse defineres som kirurgi, der kræver mindst 3 ugers genopretning, før de kan modtage behandling i denne undersøgelse;
18. Have tidligere modtaget tarmstent implantation, og tarmstenten ikke er fjernet ved screeningsperioden;
19. Have hypertension, der ikke kan kontrolleres ved klinisk behandling (dvs. systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg);
20. Have en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
21. CT/MRI-billeder viser, at tumor omringer eller invaderer lumen af store blodkar (såsom lungearterie eller vena cava superior);
22. Patienter med en signifikant/svær blødningshistorie inden for 1 måned før screening, eller som har modtaget blodtransfusion inden for 2 uger før screening;
23. Nuværende brug eller har brugt aspirin (> 325 mg/dag) eller dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol til behandling inden for 7 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet;
24. Nuværende brug eller har brugt fuld dosis orale eller injicerbare antikoagulantia eller trombolytiske lægemidler til terapeutiske formål inden for 7 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet. Profylaktisk antikoagulation for åbne intravenøse infusionssystemer er tilladt, så længe lægemiddelaktiviteten resulterer i et internationalt normaliseret forhold (INR) < 1,5×øvre normalgrænse (ULN) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) inden for normalområdet inden for 14 dage før første administration af undersøgelseslægemidlet. Profylaktisk brug af lavmolekylær heparinvægt (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt;
25. Behov for langvarig daglig administration af non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID'er). Lejlighedsvis brug af NSAID'er til lindring af medicinske symptomer som hovedpine eller feber er tilladt;
26. Have tegn på intra-abdominal gas, der ikke kan forklares ved punktering eller nylig kirurgi;
27. Have svære, uhelbredte eller dehiscerede sår, aktive ulcera eller ubehandlede frakturer;

28. Have haft følgende sygdomme inden for 6 måneder før første administration af undersøgelseslægemidlet:

    1. Abdominal eller tracheoøsofageal fistel, gastrointestinal perforation eller intra-abdominal abscess, og en stor mængde ascites som vurderet af forskeren (defineret som patienter, der kræver drainage eller behandling inden for to uger);
    2. Tarmobstruktion og/eller have haft kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion, inklusive inkomplet obstruktion relateret til den oprindelige sygdom eller kræver regelmæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondemad. Patienter med en historie med inkomplet obstruktion/obstruktionssyndrom/tarmobstruktions tegn/symptomer, der er forbedret efter behandling, kan indgå som vurderet af forskeren;
    3. Svær, ukontrollerbar intra-abdominal betændelse vurderet af forskeren til at kræve klinisk intervention;
    4. Store kar-sygdomme (såsom aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose);
29. Have en kendt historie med psykiatrisk lægemiddelmisbrug eller stofafhængighed;
30. Enhver anden sygdom, klinisk signifikante metaboliske abnormiteter, unormale fysiske undersøgelser eller laboratorietestresultater, som efter forskerens skøn rimeligt indikerer, at patienten har en sygdom eller tilstand uegnet til brug af undersøgelseslægemidlet (såsom at have epileptiske anfald, der kræver behandling), eller vil påvirke fortolkningen af undersøgelsesresultaterne, eller sætte patienten i høj risiko;
31. Deltager i øjeblikket i andre kliniske undersøgelser, eller tiden mellem planlagt start af behandling i denne undersøgelse og afslutning af behandling med lægemidler i den foregående kliniske undersøgelse er mindre end 14 dage;
32. Enhver faktorer, der påvirker oral administration;
33. Patienter anset for uegnede til inddragelse i denne undersøgelse af forskeren.