Одногрупповое одноцентровое клиническое исследование II фазы применения аипалолитоворелизумаба (QL1706) в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией (FOLFOXIRI) в качестве терапии первой линии при MSS/pMMR метастатическом колоректальном раке с мутацией BRAF V600E

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет (включительно) на момент подписания ИДС, мужского или женского пола;
2. Пациенты с гистопатологически подтвержденной нерезектабельной метастатической аденокарциномой толстой кишки типа MSS/pMMR с известной мутацией BRAF V600E;
3. Ожидаемый период выживаемости ≥ 12 недель;
4. Отсутствие предшествующего системного противоопухолевого лекарственного лечения по поводу метастатической аденокарциномы толстой кишки (если пациент ранее получал химиотерапию XELOX в ожидании результатов генетического тестирования и соответствует другим критериям включения по оценке исследователя, он может быть включен в лечение);
5. Для субъектов, которые ранее получали неоадъювантную/адъювантную терапию, время от последнего лечения до рецидива или прогрессирования должно превышать 6 месяцев;
6. Неблагоприятные события (НЯ), связанные с предыдущим лечением, восстановились до степени ≤ 1 согласно Общим терминологическим критериям неблагоприятных событий Национального института рака (NCI-CTCAE) (за исключением алопеции);
7. Согласно критериям RECIST версии 1.1, исследователь оценивает, что имеется по крайней мере одно измеримое поражение, которое не должно было получать местное лечение, такое как лучевая терапия (поражения, расположенные в ранее облученной области, также могут рассматриваться как подходящие измеримые поражения, если подтверждено прогрессирование);
8. Общий анализ крови: отсутствие переливания крови или использования продуктов крови в течение 14 дней. Количество лейкоцитов > 3000/мкл, абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500 клеток/мкл, количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл, гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, интервал QT, скорректированный по Фридериции (QTcF) < 470 миллисекунд, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 раза верхней границы нормы (ВГН);
9. Билирубин ≤ 1,5 раза ВГН, АЛТ и АСТ ≤ 2,5 раза ВГН; при наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ ≤ 5 раза ВГН, общий билирубин (ОБ) ≤ 3 раза ВГН; креатинин < 1,5 раза ВГН;
10. Оценка ECOG PS 0-1 в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата;
11. Поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) (-) и антител к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) (-), и клинически не определяется активный гепатит. Если HBsAg (+) или HBcAb (+), то дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита B (HBV-ДНК) должна быть < 1000 копий/мл или 200 МЕ/мл (если нижний предел обнаружения в исследовательском учреждении > 200 МЕ/мл, субъекты с результатами ниже нижнего предела обнаружения могут быть включены);
12. Антитела к вирусу гепатита C (HCV) (-); если антитела к HCV (+), тест HCV-РНК должен быть отрицательным для включения. Субъекты с коинфекцией гепатита B и гепатита C должны быть исключены (HBsAg или HBcAb положительные, и антитела к HCV положительные);
13. Для женщин детородного потенциала тест на беременность в крови в течение 7 дней до первого введения препарата должен быть отрицательным. Женщины детородного потенциала и мужчины, партнерши которых являются женщинами детородного возраста, должны использовать по крайней мере один медицински признанный метод контрацепции (такой как внутриматочная спираль, контрацептивы или презервативы) в период исследования и до по крайней мере 3 месяцев после последнего использования Айпалолитоворелизумаба (QL1706) и бевацизумаба, и по крайней мере 6 месяцев после последнего использования химиотерапии (в зависимости от того, что наступит позже);
14. Предоставить подписанный ИДС и быть готовым соблюдать все исследовательские процедуры и правила, указанные в протоколе;
15. Иметь хорошую приверженность и быть сотрудничающим при последующем наблюдении.

Критерии исключения:

1. Наличие других активных злокачественных опухолей в течение 5 лет до первого введения исследуемого препарата. Пациенты с излеченными локализованными опухолями, такими как базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак in situ простаты, рак in situ шейки матки и рак in situ молочной железы, могут быть включены;
2. Наличие метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальных метастазов;
3. Получение лучевой терапии в течение 6 месяцев до начала исследования; за исключением паллиативной лучевой терапии костных поражений, проведенной более чем за 14 дней до начала исследования; лучевая терапия, охватывающая более 30% площади костного мозга в течение 28 дней до первого введения, не допускается;
4. Предыдущее лечение целевыми препаратами против мишеней EGFR или VEGF/рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (включая бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, регорафениб или биоаналоги вышеуказанных препаратов и т.д.);
5. Предыдущее получение любой терапии ко-стимуляции Т-клеток или ингибиторами иммунных контрольных точек, включая, но не ограничиваясь ингибиторами CTLA-4, ингибиторами PD-1, ингибиторами PD-L1/2 или другими препаратами, нацеленными на Т-клетки;
6. Известный анамнез тяжелой аллергии на любые аналоги исследуемого препарата или вспомогательные вещества исследуемого препарата;
7. Плевральный выпот, перикардиальный выпот, который не может быть контролируем соответствующим вмешательством, или асцит, требующий частого дренирования;
8. Наличие цереброваскулярного accident, инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или плохо контролируемой аритмии (включая интервал QTc ≥ 450 мс у мужчин и ≥ 470 мс у женщин) в течение полугода (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции);
9. Наличие сердечной недостаточности III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или эхокардиография показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
10. Наличие анамнеза иммунодефицита, включая положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), или наличие других приобретенных или врожденных заболеваний иммунодефицита, или наличие анамнеза трансплантации органов и аллогенной трансплантации костного мозга;
11. Наличие активного туберкулеза легких;
12. Пациенты с перенесенными или текущими интерстициальными пневмониями, пневмокониозом, лучевой пневмонией, лекарственной пневмонией, тяжелым нарушением функции легких и т.д., которые могут мешать обнаружению и лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с препаратом;
13. Наличие активных аутоиммунных заболеваний или анамнеза аутоиммунных заболеваний (таких как интерстициальная пневмония, колит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз, включая, но не ограничиваясь этими заболеваниями или синдромами). За исключением следующих субъектов: пациенты с витилиго или излеченной детской астмой/аллергиями, которые не требуют какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; пациенты с аутоиммунно-опосредованным гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительной гормональной терапии щитовидной железы; сахарный диабет I типа, использующий стабильную дозу инсулина;
14. Получение лечения живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата;
15. Субъекты, которым требуется постоянное системное лечение (> 7 дней) кортикостероидами (> 10 мг/день преднизона или эквивалентной дозой аналогичных препаратов) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата или в течение периода исследования. При отсутствии активных аутоиммунных заболеваний допускается ингаляционное или местное применение стероидов, или заместительная терапия надпочечниковыми гормонами в дозе ≤ 10 мг/день в эквиваленте преднизона;
16. Наличие тяжелой инфекции (CTCAE > 2 степени) в течение 4 недель до первого использования исследуемого препарата, такой как тяжелая пневмония, требующая госпитализации, бактериемия, инфекционные осложнения и т.д.; базовое визуализационное исследование грудной клетки предполагает активное воспаление легких, сопровождающееся клинически значимыми симптомами или признаками; наличие симптомов и признаков инфекции в течение 2 недель до первого использования исследуемого препарата, или требование перорального или внутривенного лечения антибиотиками, за исключением случая профилактического использования антибиотиков;
17. Проведение крупной хирургической операции в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата. Крупная хирургическая операция в данном исследовании определяется как операция, требующая как минимум 3 недели восстановления перед возможностью получения лечения в данном исследовании;
18. Предыдущее проведение имплантации кишечного стента, и кишечный стент не был удален к периоду скрининга;
19. Наличие гипертонии, которая не может быть контролируема клиническим лечением (т.е. систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.);
20. Наличие анамнеза гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;
21. Изображения КТ/МРТ показывают, что опухоль окружает или проникает в просвет крупных кровеносных сосудов (таких как легочная артерия или верхняя полая вена);
22. Пациенты со значительным/тяжелым анамнезом кровотечения в течение 1 месяца до скрининга, или которые получали переливание крови в течение 2 недель до скрининга;
23. Текущее использование или использование аспирина (> 325 мг/день) или дипиридамола, тиклопидина, клопидогреля и цилостазола для лечения в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата;
24. Текущее использование или использование полнодозных пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитических препаратов в терапевтических целях в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата. Профилактическая антикоагулянтная терапия для открытых систем внутривенной инфузии допускается, при условии, что активность препарата приводит к международному нормализованному отношению (МНО) < 1,5×верхней границы нормы (ВГН) и активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) в пределах нормального диапазона в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата. Профилактическое использование низкомолекулярного гепарина (т.е. эноксапарин 40 мг/день) допускается;
25. Необходимость длительного ежедневного приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Эпизодическое использование НПВП для облегчения медицинских симптомов, таких как головная боль или лихорадка, допускается;
26. Наличие признаков внутрибрюшного газа, которые не могут быть объяснены пункцией или недавней операцией;
27. Наличие тяжелых, незаживающих или расходящихся ран, активных язв или нелеченных переломов;

28. Наличие следующих заболеваний в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата:

    1. Брюшной или трахеопищеводный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшный абсцесс, и большое количество асцита по оценке исследователя (определяется как пациенты, требующие дренирования или лечения в течение двух недель);
    2. Кишечная непроходимость и/или наличие клинических признаков или симптомов желудочно-кишечной непроходимости, включая неполную непроходимость, связанную с исходным заболеванием, или требующую регулярного парентерального увлажнения, парентерального питания или зондового питания. Пациенты с анамнезом неполной непроходимости/синдрома непроходимости/признаков/симптомов кишечной непроходимости, которые улучшились после лечения, могут быть включены по оценке исследователя;
    3. Тяжелое, неконтролируемое внутрибрюшное воспаление, которое по оценке исследователя требует клинического вмешательства;
    4. Основные сосудистые заболевания (такие как аневризма аорты, требующая хирургического восстановления, или недавний периферический артериальный тромбоз);
29. Известный анамнез злоупотребления психоактивными веществами или наркомании;
30. Любые другие заболевания, клинически значимые метаболические аномалии, аномальные результаты физического осмотра или лабораторных тестов, которые, по разумному суждению исследователя, предполагают, что у пациента есть заболевание или состояние, непригодное для использования исследуемого препарата (например, наличие эпилептических приступов, требующих лечения), или которые повлияют на интерпретацию результатов исследования, или поставят пациента под высокий риск;
31. Текущее участие в других клинических исследованиях, или время между запланированным началом лечения в данном исследовании и окончанием лечения препаратами в предыдущем клиническом исследовании составляет менее 14 дней;
32. Любые факторы, влияющие на пероральный прием;
33. Пациенты, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в данное исследование.