Mirdametinib在晚期NF1突变黑色素瘤患者中的应用

纳入标准：

• 携带NF1基因突变且不可切除或转移性黑色素瘤患者；具有未知/不确定意义的NF1变异不符合资格；体细胞突变基因分析必须在获得CLIA认证的实验室进行
• 患者必须提供CLIA认证实验室出具的NF1测序分析报告（通过组织测序或液体活检）

• 必须既往接受过以下治疗：

  • 抗PD-1/PD-L1抗体治疗；以及抗CTLA-4抗体和/或抗LAG3抗体治疗；
  • 除非这些标准检查点抑制剂在临床上不适用或不适合（例如合并自身免疫性疾病等并发症，或既往检查点抑制剂治疗出现显著毒性）
• 入组时肿瘤必须处于进展状态
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分≤2分
• 年龄≥18周岁
• 根据RECIST 1.1标准存在可测量的转移病灶
• 器官功能充足，定义如下：
• 中性粒细胞绝对值≥1,500/μL
• 血小板计数≥100,000/μL
• 血红蛋白≥9 g/dL
• 血清肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）或根据Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率≥30 mL/min 通过慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算的估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 mL/min/1.73m²（等级≤1） • 总胆红素≤1.5倍ULN或直接胆红素≤1倍ULN（吉尔伯特综合征患者除外，其总胆红素需＜3.0 mg/dL）
• 天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤3.0倍ULN（等级≤1），若存在肝转移则需≤5倍ULN（等级≤2）
• 凝血功能充足，定义为：
• 国际标准化比值（INR）≤1.5倍ULN（等级≤1） 若受试者接受抗凝治疗，INR＞1.5倍ULN可被允许，但剂量必须在研究治疗开始前保持稳定至少2周
• 部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5倍ULN
• 心脏功能充足，定义为：
• 收缩压＜160 mmHg且舒张压＜100 mmHg（等级≤2）
• 通过MUGA或ECHO检测左心室射血分数（LVEF）≥50%
• 筛查时心电图波形无临床显著异常（三次重复测量）
• 血清钙和磷酸盐水平正常（钙水平可根据白蛋白水平校正）
• 女性患者符合以下条件可参与研究：

• 无生育潜力（即生理上无法怀孕），包括：

  1. 已接受子宫切除术
  2. 已接受双侧卵巢切除术
  3. 已接受双侧输卵管结扎
  4. 已绝经（完全停经≥1年），或
• 有生育潜力的女性必须同意在试验期间至末次给药后至少6个月内采用高效避孕措施（激素或屏障避孕法或禁欲） 男性患者或其伴侣必须手术绝育或同意在接受试验治疗期间及之后三个月内采取充分避孕措施 避孕措施应符合临床试验协调组（CTCG）指南要求
• 患者必须能够理解研究程序并通过签署书面知情同意书同意参与研究

排除标准：

• 既往接受过MEK、ERK或RAF抑制剂治疗的患者
• 存在症状性脑转移或活动性脑病灶（直径≥6毫米），或需要针对脑病灶或软脑膜疾病进行类固醇治疗的患者
• 研究药物给药前28天内接受过全身性抗癌治疗
• 不得同时参与任何治疗性临床试验
• 在本研究预定首次给药前，接受试验性治疗的时间需间隔≥4周，或超过试验药物至少5个半衰期（以较长者为准）

• 经眼科检查存在视网膜病变史或证据，且被评估为中枢性浆液性视网膜病变、视网膜静脉阻塞（RVO）或新生血管性黄斑变性的风险因素 筛查时存在以下任一RVO风险因素的受试者将被排除：

  • 眼内压＞21 mmHg
  • 血清胆固醇＞300 mg/dL
  • 血清甘油三酯＞300 mg/dL
  • 高血糖（空腹血糖＞125 mg/dL或随机血糖＞200 mg/dL）

• 青光眼病史或现症，或眼科检查发现临床显著异常（包括但不限于影响视网膜检查的白内障，或任何可能构成RVO、视网膜病变或新生血管性黄斑变性显著风险因素的光学相干断层扫描发现） 注：经眼科医生会诊后，研究者可酌情允许存在轻度且控制稳定的年龄相关性黄斑变性或非增殖性糖尿病视网膜病变

• 研究治疗开始前6个月内有临床显著心脏病史（纽约心脏病学会III或IV级）、心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外、临床显著短暂性脑缺血发作、症状性肺栓塞、不明原因晕厥或长QT综合征
• 妊娠或哺乳期患者
• 存在活动性细菌、真菌或病毒感染（包括但不限于筛查时使用抗生素、抗真菌药或抗病毒药物）
• 经研究者评估存在基础疾病、实验室异常、酒精或药物滥用/依赖，可能导致研究治疗给药不利、影响药物毒性或不良事件解释；或研究期间依从性不足；或
• 存在其他严重急性或慢性医学/精神疾病（包括签署知情同意书前1年内或当前存在自杀意念/行为），或存在可能增加研究参与/治疗风险、干扰研究结果解释的实验室异常，经研究者判断不适合参与本研究