Mirdametinib bij Patiënten met Geavanceerd NF1-gemuteerd Melanoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten met onoperabel of gemetastaseerd melanoom met een NF1-mutatie; varianten van NF1 met onbekende/onzekere betekenis komen niet in aanmerking; de genetische analyse voor somatische mutaties moet worden uitgevoerd in een laboratorium dat CLIA-certificering heeft verkregen.
• Patiënten moeten een rapport hebben van NF1-sequencinganalyse uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium (via weefselgebaseerde sequencing of vloeibare biopsie)

• Moeten eerder zijn behandeld met

  • anti-PD-1/PD-L1 antilichaam; EN anti-CTLA-4 antilichaam en/of anti-LAG3 antilichaam;
  • TENZIJ deze standaard checkpointremmers niet klinisch geïndiceerd of geschikt zijn (bijvoorbeeld comorbiditeiten, zoals auto-immuunziekte, of significante toxiciteit bij eerdere checkpointremmerbehandeling)
• Tumoren moeten progressief zijn ten tijde van inschrijving
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus hebben van ≤ 2
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn
• Patiënten moeten gemetastaseerde ziekte hebben die meetbaar is volgens RECIST 1.1
• Patiënten moeten adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd als volgt:
• Absoluut neutrofiel aantal ≥ 1.500/μL
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
• Hemoglobine ≥ 9 g/dL
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovenste limiet van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥ 30 mL/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² berekend met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vergelijking (Graad ≤1). • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ 1 x ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine lager dan 3,0 mg/dL moeten hebben)
• Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase ≤ 3,0 x ULN (Graad ≤1) tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤ 5 x ULN moeten zijn (Graad ≤2).
• Adequate stollingsfunctie, bepaald door:
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (Graad ≤ 1). Als de deelnemer antistollingstherapie krijgt, is INR > 1,5 × ULN toegestaan, maar de dosis moet gedurende ten minste 2 weken voor aanvang van de studiebehandelingen stabiel zijn.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Adequate hartfunctie, bepaald door:
• Systolische bloeddruk < 160 mmHg en diastolische bloeddruk < 100 mmHg (Graad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% gemeten via MUGA of ECHO.
• Geen klinisch significante ECG-golfvormafwijkingen bij screening (één triplicaat).
• Normale serumcalcium- en fosfaatwaarden hebben (calciumgehalte kan worden gecorrigeerd voor albuminegehalte).
• Vrouwelijke patiënten komen in aanmerking voor deelname aan de studie indien:

• Patiënt niet-vruchtbaar is (d.w.z. fysiologisch niet in staat zwanger te worden), inclusief elke vrouw die:

  1. een hysterectomie heeft ondergaan.
  2. een bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan.
  3. een bilaterale tubaligatie heeft ondergaan.
  4. postmenopauzaal is (volledige stopzetting van de menstruatie gedurende ≥1 jaar), OF
• Vrouwen met vruchtbaarheidsperspectief moeten akkoord gaan met het gebruik van hoogeffectieve anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking of onthouding) tijdens de studierperiode tot ten minste zes maanden na de laatste dosis. Mannelijke patiënten of hun partners moeten chirurgisch steriel zijn of akkoord gaan met adequate anticonceptie tijdens het ontvangen van de studiebehandeling en gedurende drie maanden daarna. Anticonceptiegebruik door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de richtlijnen van de Clinical Trials Coordination Group (CTCG).
• Patiënten moeten de studiprocedures kunnen begrijpen en akkoord gaan met deelname aan de studie door schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.

Exclusiecriteria:

• Patiënten die eerder zijn behandeld met MEK-, ERK- of RAF-remmertherapie
• Patiënten met symptomatische hersentumormetastasen of actieve hersenlaesies ≥ 6 mm grootte of degenen die steroïdenbehandeling nodig hebben voor hersenlaesies of leptomeningeale ziekte
• Geen systemische kankertherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de toediening van het studiegeneesmiddel,
• Patiënten mogen niet gelijktijdig zijn ingeschreven in een therapeutische klinische studie
• Patiënten mogen geen experimentele therapie hebben ontvangen ≤ 4 weken, of binnen een tijdsinterval korter dan ten minste 5 halfwaardetijden van het experimentele middel, wat langer is, voorafgaand aan de eerste geplande doseringsdag in deze studie.

• Patiënt heeft een voorgeschiedenis van, of bewijs van, retinale pathologie bij oogheelkundig onderzoek die wordt beschouwd als een risicofactor voor centrale sereuze retinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculadegeneratie. Deelnemers worden uitgesloten van studieparticipatie als zij bij screening een van de volgende risicofactoren voor RVO hebben:

  • Intraoculaire druk > 21 mmHg;
  • Serumcholesterol > 300 mg/dL;
  • Serumtriglyceriden > 300 mg/dL;
  • Hyperglykemie (nuchtere bloedglucose > 125 mg/dL of willekeurige bloedglucose > 200 mg/dL);

• Voorgeschiedenis of huidig bewijs van glaucoom of klinisch significante afwijkingen bij het oogheelkundig onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot cataract dat het vermogen om het netvlies te onderzoeken beperkt, of enige optische coherentietomografie (OCT) bevinding die een significante risicofactor zou kunnen zijn voor RVO, retinopathie of neovasculaire maculadegeneratie.

  o Opmerking: Milde en gecontroleerde/stabiele leeftijdsgebonden maculadegeneratie of niet-proliferatieve diabetische retinopathie kan naar goeddunken van de onderzoeker acceptabel zijn na overleg met de oogarts.

• Voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voor aanvang van de studiebehandelingen) van klinisch significante hartziekte (New York Heart Association Klasse III of IV), myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arteriële bypass-transplantatie, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, klinisch significante voorbijgaande ischemische aanval, symptomatische longembolie, onverklaarde syncope of lang QT-syndroom.
• Patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft.
• Patiënt met actieve bacteriële, schimmel- of virusinfectie, inclusief maar niet beperkt tot het gebruik van antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen ten tijde van screening;
• Onderliggende medische aandoeningen, laboratoriumafwijking, of alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid die, naar mening van de onderzoeker, ongunstig zijn voor de toediening van de studiebehandeling of de interpretatie van geneesmiddeltoxiciteit of bijwerkingen beïnvloeden; of onvoldoende therapietrouw tijdens de studie volgens het oordeel van de onderzoeker; of
• Patiënt heeft andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen ervaren, waaronder recente (binnen 1 jaar na ondertekening van geïnformeerde toestemming) of actieve suïcidale gedachten of gedrag, of een laboratoriumafwijking die het risico geassocieerd met studiedeelname of toediening van studiebehandeling kan verhogen of de interpretatie van studieresultaten kan verstoren en, naar oordeel van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.