Mirdametinib en Pacientes con Melanoma Avanzado con Mutación NF1

Criterios de inclusión:

• Pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación NF1; las variantes de NF1 de significado desconocido/incierto no serán elegibles; el análisis genético de mutaciones somáticas debe realizarse en un laboratorio que haya obtenido la certificación CLIA.
• Los pacientes deben tener un informe del análisis de secuenciación de NF1 realizado en un laboratorio certificado por CLIA (ya sea mediante secuenciación basada en tejido o biopsia líquida)

• Debe haber sido tratado previamente con

  • anticuerpo anti PD-1/PD-L1; Y anticuerpo anti CTLA-4 y/o anticuerpo anti LAG3;
  • A MENOS QUE estos inhibidores de puntos de control estándar no estén clínicamente indicados o sean adecuados (por ejemplo, condiciones comórbidas, como enfermedad autoinmune, o toxicidad significativa con tratamiento previo con inhibidores de puntos de control)
• Los tumores deben estar en progresión en el momento de la inscripción
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica medible según RECIST 1.1
• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, definida como sigue:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/μL
• Plaquetas ≥ 100.000/μL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o depuración de creatinina calculada ≥ 30 mL/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73 m² calculada por la ecuación de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI) (Grado ≤1). • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ 1 × LSN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 3,0 × LSN (Grado ≤1) a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 × LSN (Grado ≤2).
• Función de coagulación adecuada, determinada por:
• Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN (Grado ≤ 1). Si el participante recibe terapia anticoagulante, se permite una RNI > 1,5 × LSN, pero la dosis debe ser estable durante al menos 2 semanas antes del inicio de los tratamientos del estudio.
• TPT ≤ 1,5 × LSN.
• Función cardíaca adecuada, determinada por:
• Presión arterial sistólica < 160 mmHg y presión arterial diastólica < 100 mmHg (Grado ≤ 2).
• FEVI ≥ 50% por MUGA o ECHO.
• Sin anomalías clínicamente significativas en la forma de onda del ECG en la evaluación del cribado (un triplicado).
• Tener niveles normales de calcio y fosfato séricos (el nivel de calcio puede corregirse por el nivel de albúmina).
• Las pacientes femeninas son elegibles para inscribirse y participar en el estudio si:

• La paciente no tiene potencial de tener hijos (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluyendo cualquier mujer que:

  1. haya tenido una histerectomía.
  2. haya tenido una ooforectomía bilateral (ovariectomía).
  3. haya tenido una ligadura de trompas bilateral.
  4. sea posmenopáusica (cese total de la menstruación durante ≥1 año), O
• Las mujeres con potencial de tener hijos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (método hormonal o de barrera de control de natalidad o abstinencia) durante el período de prueba hasta al menos seis meses después de la última dosis. Los pacientes masculinos o sus parejas deben estar quirúrgicamente estériles o aceptar usar anticoncepción adecuada mientras reciben el tratamiento de prueba y durante tres meses después. El uso de anticonceptivos por hombres o mujeres debe ser consistente con la guía del Grupo de Coordinación de Ensayos Clínicos (CTCG).
• Los pacientes deben poder comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que fueron tratados previamente con terapia inhibidora de MEK, ERK o RAF
• Pacientes con metástasis cerebral sintomática o lesiones cerebrales activas ≥ 6 mm de tamaño o aquellos que requieren tratamiento con esteroides para lesiones cerebrales o enfermedad leptomeníngea
• Sin terapia sistémica contra el cáncer dentro de los 28 días de la administración del fármaco del estudio,
• Los pacientes no deben estar inscritos simultáneamente en ningún ensayo clínico terapéutico
• Los pacientes no deben haber recibido terapia de investigación administrada ≤ 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo menor de al menos 5 vidas medias del agente de investigación, lo que sea más largo, antes del primer día programado de dosificación en este estudio.

• El paciente tiene antecedentes de, o evidencia de, patología retiniana en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo para retinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Los participantes serán excluidos de la participación en el estudio si tienen alguno de los siguientes factores de riesgo para OVR en el Cribado:

  • Presión intraocular > 21 mmHg;
  • Colesterol sérico > 300 mg/dL;
  • Triglicéridos séricos > 300 mg/dL;
  • Hiperglucemia (glucosa en sangre en ayunas > 125 mg/dL o glucosa en sangre aleatoria > 200 mg/dL);

• Antecedentes o evidencia actual de glaucoma o anomalías clínicamente significativas en el examen oftalmológico, incluyendo pero no limitado a cataratas que limiten la capacidad de examinar la retina o cualquier hallazgo de tomografía de coherencia óptica (OCT) que pueda ser un factor de riesgo significativo para OVR, retinopatía o degeneración macular neovascular.

  o Nota: La degeneración macular relacionada con la edad leve y controlada/estable o la retinopatía diabética no proliferativa pueden ser aceptables a discreción del investigador después de consultar con el oftalmólogo.

• Antecedentes (dentro de los 6 meses antes del inicio de los tratamientos del estudio) de enfermedad cardíaca clínicamente significativa (Clase III o IV de la Asociación Cardiológica de Nueva York), infarto de miocardio, angina severa/inestable, bypass de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio clínicamente significativo, embolia pulmonar sintomática, síncope inexplicable o síndrome de QT largo.
• Paciente que está embarazada o en período de lactancia.
• Paciente con infección bacteriana, fúngica o viral activa, incluyendo pero no limitado al uso de antibióticos, antifúngicos o agentes antivirales en el momento del Cribado;
• Condiciones médicas subyacentes, anomalía de laboratorio, o abuso o dependencia de alcohol o drogas que, en opinión del Investigador, serán desfavorables para la administración del tratamiento del estudio o afecten la explicación de la toxicidad del fármaco o eventos adversos; o cumplimiento insuficiente durante el estudio según el criterio del Investigador; o
• El paciente ha experimentado otras condiciones médicas o psiquiátricas agudas o crónicas graves, incluyendo ideación o comportamiento suicida reciente (dentro de 1 año de firmar el consentimiento informado/asentimiento) o activo, o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en el juicio del Investigador, haría que el participante no fuera apropiado para ingresar a este estudio.