Mirdametinib em Doentes com Melanoma Avançado com Mutação NF1

Critérios de Inclusão:

• Doentes com melanoma irressecável ou metastático com mutação NF1; Variações de NF1 de significado desconhecido/incerto não serão elegíveis; A análise genética para mutações somáticas deve ser realizada num laboratório que obteve certificação CLIA.
• Os doentes devem ter um relatório de análise de sequenciação NF1 realizado num laboratório certificado CLIA (por sequenciação baseada em tecido ou biópsia líquida)

• Devem ter sido previamente tratados com

  • anticorpo anti PD-1/PD-L1; E anticorpo anti CTLA-4 e/ou anticorpo anti LAG3;
  • A MENOS QUE estes inibidores de checkpoint padrão não sejam clinicamente indicados ou adequados (por exemplo, condições comórbidas, como doença autoimune, ou toxicidade significativa com tratamento prévio com inibidores de checkpoint)
• Os tumores devem estar em progressão no momento da inscrição
• Os doentes devem ter um estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 2
• Os doentes devem ter ≥ 18 anos de idade
• Os doentes devem ter doença metastática mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Os doentes devem ter função orgânica adequada, definida como segue:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/μL
• Plaquetas ≥ 100.000/μL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73 m2 calculada pela equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Grau ≤1). • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ 1 x LSN (exceto doentes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤ 3,0 x LSN (Grau ≤1) a menos que estejam presentes metástases hepáticas, caso em que devem ser ≤ 5 x LSN (Grau ≤2).
• Função de coagulação adequada, determinada por:
• Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (Grau ≤ 1). Se o participante receber terapia anticoagulante, INR > 1,5 × LSN é permitido, mas a dose deve ser estável por pelo menos 2 semanas antes do início dos tratamentos do estudo.
• TTP ≤ 1,5 × LSN.
• Função cardíaca adequada, determinada por:
• Pressão arterial sistólica < 160 mmHg e pressão arterial diastólica < 100 mmHg (Grau ≤ 2).
• FEVE ≥ 50% por MUGA ou ECHO.
• Sem anormalidades clinicamente significativas na forma de onda do ECG no rastreio (um triplicado).
• Ter níveis séricos normais de cálcio e fosfato (o nível de cálcio pode ser corrigido para o nível de albumina).
• Doentes do sexo feminino são elegíveis para inscrever e participar no estudo se:

• A doente não tiver potencial de procriação (ou seja, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que:

  1. teve uma histerectomia.
  2. teve uma ooforectomia bilateral.
  3. teve ligadura tubária bilateral.
  4. é pós-menopáusica (cessação total da menstruação por ≥1 ano), OU
• Mulheres com potencial de procriação devem concordar em usar métodos contracetivos altamente eficazes (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade ou abstinência) durante o período do estudo até pelo menos seis meses após a última dose. Doentes do sexo masculino ou suas parceiras devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar contraceção adequada enquanto recebem tratamento no estudo e durante três meses após. O uso de contraceção por homens ou mulheres deve ser consistente com a orientação do Clinical Trials Coordination Group (CTCG).
• Os doentes devem ser capazes de compreender os procedimentos do estudo e concordar em participar no estudo fornecendo consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

• Doentes previamente tratados com terapia inibidora de MEK, ERK ou RAF
• Doentes com metástase cerebral sintomática ou lesões cerebrais ativas ≥ 6 mm de tamanho ou aqueles que requerem tratamento com esteroides para lesões cerebrais ou doença leptomeníngea
• Sem terapia sistémica para o cancro dentro de 28 dias da administração do medicamento do estudo,
• Os doentes não devem estar simultaneamente inscritos em qualquer ensaio clínico terapêutico
• Os doentes não devem ter recebido terapia investigacional administrada ≤ 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente investigacional, o que for mais longo, antes do primeiro dia agendado de dose neste estudo.

• O doente tem historial de, ou evidência de, patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para retinopatia serosa central, oclusão da veia da retina (OVR) ou degeneração macular neovascular. Os participantes serão excluídos da participação no estudo se tiverem algum dos seguintes fatores de risco para OVR no Rastreio:

  • Pressão intraocular > 21 mmHg;
  • Colesterol sérico > 300 mg/dL;
  • Triglicerídeos séricos > 300 mg/dL;
  • Hiperglicemia (glicemia em jejum > 125 mg/dL ou glicemia aleatória > 200 mg/dL);

• Historial ou evidência atual de glaucoma ou anormalidades clinicamente significativas no exame oftalmológico, incluindo mas não limitado a cataratas que limitem a capacidade de examinar a retina ou qualquer achado de tomografia de coerência ótica (OCT) que possa ser um fator de risco significativo para OVR, retinopatia ou degeneração macular neovascular.

  o Nota: Degeneração macular relacionada com a idade leve e controlada/estável ou retinopatia diabética não proliferativa pode ser aceitável a critério do investigador após consulta com o oftalmologista.

• Historial (dentro de 6 meses antes do início dos tratamentos do estudo) de doença cardíaca clinicamente significativa (Classe III ou IV da New York Heart Association), enfarte do miocárdio, angina grave/instável, bypass da artéria coronária/periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório clinicamente significativo, embolia pulmonar sintomática, síncope inexplicada ou síndrome do QT longo.
• Doente grávida ou a amamentar.
• Doente com infeção bacteriana, fúngica ou viral ativa, incluindo mas não limitado ao uso de antibióticos, antifúngicos ou agentes antivirais no momento do Rastreio;
• Condições médicas subjacentes, anormalidade laboratorial, ou abuso ou dependência de álcool ou drogas que, na opinião do Investigador, serão desfavoráveis para a administração do tratamento do estudo ou afetem a explicação da toxicidade do medicamento ou eventos adversos; ou conformidade insuficiente durante o estudo de acordo com o julgamento do Investigador; ou
• O doente experienciou outras condições médicas ou psiquiátricas agudas ou crónicas graves, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (dentro de 1 ano após a assinatura do consentimento/assentimento informado) ou ativo, ou uma anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou possa interferir com a interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornaria o participante inadequado para entrada neste estudo.