Mirdametinib hos patienter med avancerad NF1-muterad melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter med oresekabel eller metastaserad melanom med en NF1-mutation; Varianter av NF1 med okänd/osäker betydelse kommer inte att vara berättigade; Den genetiska analysen för somatiska mutationer måste utföras i ett laboratorium som har erhållit CLIA-certifiering.
• Patienter måste ha en rapport över NF1-sekvenseringsanalys utförd vid ett CLIA-certifierat laboratorium (antingen via vävnadsbaserad sekvensering eller vätskebiopsi)

• Måste tidigare ha behandlats med

  • anti PD-1/PD-L1-antikropp; OCH anti CTLA-4-antikropp och/eller anti LAG3-antikropp;
  • OM INTE dessa standardcheckpoint-hämmare inte är kliniskt indikerade eller lämpliga (till exempel samsjuklighet, såsom autoimmun sjukdom, eller betydande toxicitet med tidigare checkpoint-hämmare behandling)
• Tumörer måste vara progressiva vid tidpunkten för inkludering
• Patienter måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 2
• Patienter måste vara ≥ 18 år gamla
• Patienter måste ha mätbar metastatisk sjukdom enligt RECIST 1.1
• Patienter måste ha adekvat organfunktion, definierad enligt följande:
• Absolut neutrofilt antal ≥ 1 500/μL
• Trombocyter ≥ 100 000/μL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller beräknad kreatininclearance ≥ 30 mL/min med Cockcroft-Gault-ekvationen. Beräknad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² beräknad med Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-ekvationen (Grad ≤1). • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ 1 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha ett totalt bilirubin mindre än 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferas och alaninaminotransferas ≤ 3,0 x ULN (Grad ≤1) om inte levermetastaser finns, i vilket fall de måste vara ≤ 5 x ULN (Grad ≤2).
• Adekrat koagulationsfunktion, bestämt av:
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (Grad ≤ 1). Om deltagaren får antikoagulantbehandling är INR > 1,5 × ULN tillåtet, men dosen måste vara stabil under minst 2 veckor före start av studibehandlingarna.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Adekrat hjärtfunktion, bestämt av:
• Systoliskt blodtryck < 160 mmHg och diastoliskt blodtryck < 100 mmHg (Grad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% vid MUGA eller ECHO.
• Inga kliniskt signifikanta EKG-avvikelser vid screening (en trippelmätning).
• Ha normala serumkalcium- och fosfatnivåer (kalciumnivån kan korrigeras för albuminivå).
• Kvinnliga patienter är berättigade att delta i studien om:

• Patienten är icke-barnafödande (dvs fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som:

  1. har genomgått hysterektomi.
  2. har genomgått bilateral ovariektomi.
  3. har genomgått bilateral tubarligering.
  4. är postmenopausal (total upphörande av menstruation under ≥1 år), ELLER
• Kvinnor i barnafödande ålder måste samtycka till att använda mycket effektiva preventivmedel (hormonella eller barriärpreventivmedel eller avhållsamhet) under studieperioden genom minst sex månader efter den sista dosen. Manliga patienter eller deras partner måste vara kirurgiskt sterila eller samtycka till att använda adekvat preventivmedel under behandling med studieläkemedel och i tre månader därefter. Preventivmedelsanvändning hos män eller kvinnor bör överensstämma med Clinical Trials Coordination Group (CTCG):s riktlinjer.
• Patienter måste kunna förstå studieprocedurerna och samtycka till att delta i studien genom att lämna skriftligt informerat samtycke.

Exklusionskriterier:

• Patienter som tidigare har behandlats med MEK-, ERK- eller RAF-hämmare
• Patienter med symptomatisk hjärnmetastas eller aktiva hjärnlesioner ≥ 6 mm storlek eller de som kräver steroidbehandling för hjärnlesioner eller leptomeningeal sjukdom
• Ingen systemisk cancerterapi inom 28 dagar från studieläkemedelsadministrering,
• Patienter får inte samtidigt vara inkluderade i någon terapeutisk klinisk prövning
• Patienter får inte ha fått undersökningsbehandling administrerad ≤ 4 veckor, eller inom ett tidsintervall mindre än minst 5 halveringstider för undersökningspreparatet, vilket som är längre, före den första schemalagda doseringsdagen i denna studie.

• Patient har en historia av, eller tecken på, retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för central serös retinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration. Deltagare kommer att uteslutas från studie deltagande om de har någon av följande riskfaktorer för RVO vid screening:

  • Intraokulärt tryck > 21 mmHg;
  • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
  • Serumtriglycerider > 300 mg/dL;
  • Hyperglykemi (fastande blodsocker > 125 mg/dL eller slumpmässigt blodsocker > 200 mg/dL);

• Historia eller nuvarande tecken på glaukom eller kliniskt signifikanta avvikelser vid oftalmologisk undersökning, inklusive men inte begränsat till katarakt som begränsar förmågan att undersöka retina eller någon optisk koherenstomografi (OCT)-fynd som kan vara en signifikant riskfaktor för RVO, retinopati eller neovaskulär makuladegeneration.

  o Obs: Mild och kontrollerad/stabil åldersrelaterad makuladegeneration eller icke-proliferativ diabetisk retinopati kan vara acceptabelt efter utredarens bedömning efter samråd med oftalmolog.

• Historia (inom 6 månader före start av studibehandlingarna) av kliniskt signifikant hjärtsjukdom (New York Heart Association klass III eller IV), hjärtinfarkt, svär/instabil angina pectoris, kärl/kranskärlsbypass, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, kliniskt signifikant transient ischemisk attack, symptomatisk lungemboli, oförklarlig synkope, eller långt QT-syndrom.
• Patient som är gravid eller ammar.
• Patient med aktiv bakteriell, svamp- eller virusinfektion, inklusive men inte begränsat till användning av antibiotika, antimykotika eller antivirala läkemedel vid tidpunkten för screening;
• Underliggande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelse, eller alkohol- eller drogmissbruk eller beroende som, enligt utredarens åsikt, kommer att vara ogynnsamt för administrering av studibehandling eller påverka tolkningen av läkemedelstoxicitet eller biverkningar; eller otillräcklig compliance under studien enligt utredarens bedömning; eller
• Patient har upplevt andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive nyligen (inom 1 år från undertecknande av informerat samtycke) eller aktiv suicidal ideation eller beteende, eller en laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministrering eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra deltagaren olämplig för inkludering i denna studie.