Mirdametiniiniä saavat potilaat, joilla on edistynyt NF1-mutaatiomelanooma

Sisällytyskriteerit:

• Potilaat, joilla on leikkaamaton tai etäpesäkeillä oleva melanooma NF1-mutaatiolla; NF1:n tuntemattoman/epävarman merkityksen variaatiot eivät ole kelvollisia; Somaattisten mutaatioiden geneettinen analyysi on suoritettava laboratoriossa, joka on saanut CLIA-sertifikaatin.
• Potilailla on oltava raportti NF1-sekvensointianalyysistä, joka on suoritettu CLIA-sertifioidussa laboratoriossa (joko kudospohjaisella sekvensoinnilla tai nestebiopsialla)

• On oltava aiemmin hoidettu

  • anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineella; JA anti-CTLA-4-vasta-aineella ja/tai anti-LAG3-vasta-aineella;
  • POIS LUKIEN jos nämä vakiomääritetyt tarkistuspisteen estäjät eivät ole kliinisesti osoitettuja tai sopivia (esimerkiksi sairauskomorbiditeetit, kuten autoimmuunisairaus, tai merkittävä toksisuus aiemman tarkistuspisteen estäjän hoidossa)
• Kasvaimen on oltava etenevää rekrytointiaikana
• Potilaiden Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokan on oltava ≤ 2
• Potilaiden on oltava ≥ 18-vuotiaita
• Potilailla on oltava mitattava etäpesäkkeiden sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti
• Potilailla on oltava riittävä elinten toiminta, määritelty seuraavasti:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 500/μL
• Trombosyytit ≥ 100 000/μL
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dL
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja (ULN) tai laskettu kreatiniinin puhdistus ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 laskettuna Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälöllä (aste ≤1). • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ 1 × ULN (paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dL)
• Aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi ≤ 3,0 × ULN (aste ≤1), ellei maksan etäpesäkkeitä ole, jolloin niiden on oltava ≤ 5 × ULN (aste ≤2).
• Riittävä hyytyvyysfunktio, määritelty seuraavasti:
• Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN (aste ≤ 1). Jos osallistuja saa antikoagulanttihoidon, INR > 1,5 × ULN on sallittu, mutta annoksen on oltava vakaa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoitojen aloittamista.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Riittävä sydämentoiminta, määritelty seuraavasti:
• Systolinen verenpaine < 160 mmHg ja diastolinen verenpaine < 100 mmHg (aste ≤ 2).
• LVEF ≥ 50 % MUGA:lla tai ECHO:lla.
• Ei kliinisesti merkittäviä EKG-aaltomuodon poikkeamia seulonnassa (yksi kolminkertainen).
• Normaalit seerumin kalsium- ja fosfaattitasot (kalsiumtaso voidaan korjata albumiinitason mukaan).
• Naispotilaat ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen, jos:

• Potilas ei ole lisääntymiskykyinen (eli fysiologisesti kykenemätön tulemaan raskaaksi), mukaan lukien kaikki naiset, jotka:

  1. ovat käyneet kohdunpoistossa.
  2. ovat käyneet kaksipuolisessa munasarjojen poistossa (ovariektomia).
  3. ovat käyneet kaksipuolisessa munanjohdinten sitomisessa.
  4. ovat vaihdevuosien jälkeen (kuukautisten täydellinen loppuminen ≥1 vuosi), TAI
• Lisääntymiskykyisten naisten on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisyvälineitä (hormonaalisia tai esteellisiä ehkäisymenetelmiä tai pidättyvyyttä) tutkimusjakson ajan vähintään kuusi kuukautta viimeisen annoksen jälkeen. Miespotilaiden tai heidän kumppaniensa on oltava kirurgisesti steriilejä tai suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimushoitojen aikana ja kolme kuukautta sen jälkeen. Miesten ja naisten ehkäisyn käytön tulee olla yhdenmukainen Clinical Trials Coordination Group (CTCG):n ohjeiden kanssa.
• Potilaiden on kyettävä ymmärtämään tutkimusmenettelyt ja suostuttava osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.

Pois sulkemiskriteerit:

• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu MEK-, ERK- tai RAF-estäjähoidolla
• Potilaat, joilla on oireileva aivometastaasi tai aktiiviset aivopoikkeamat ≥ 6 mm kooltaan tai jotka tarvitsevat steroidihoidon aivopoikkeamille tai leptomeningeaalitaudille
• Ei systemaattista syöpähoidosta 28 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen annosta,
• Potilaat eivät saa olla samanaikaisesti rekisteröityneinä mihinkään terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
• Potilailla ei saa olla ollut tutkittavaa hoitoa annettuna ≤ 4 viikkoa tai aikavälillä, joka on lyhyempi kuin vähintään 5 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi, ennen tämän tutkimuksen ensimmäistä suunniteltua annospäivää.

• Potilaalla on historiaa tai todisteita verkkokalvopatologiasta silmätutkimuksessa, jota pidetään riskitekijänä keskuserebrosideerukselle, verkkokalvon laskimotukokselle (RVO) tai uusituperäiselle makuladegeneraatiolle. Osallistujat suljetaan tutkimusosallistumisesta, jos heillä on jokin seuraavista RVO:n riskitekijöistä seulonnassa:

  • Sisäsilmapaine > 21 mmHg;
  • Seerumin kolesteroli > 300 mg/dL;
  • Seerumin triglyseridit > 300 mg/dL;
  • Hyperglykemia (paastoverensokeri > 125 mg/dL tai satunnaisverensokeri > 200 mg/dL);

• Historia tai nykyinen todiste glaukoomasta tai kliinisesti merkittävistä poikkeavuuksista silmätutkimuksessa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen kataraktiin, joka rajoittaa verkkokalvon tutkimiskykyä, tai mikä tahansa optisen koherenssitomografian (OCT) löydös, joka voisi olla merkittävä riskitekijä RVO:lle, retinopatialle tai uusituperäiselle makuladegeneraatiolle.

  o Huomio: Lievä ja hallittu/vakaa ikään liittyvä makuladegeneraatio tai ei-proliferatiivinen diabeettinen retinopatia saattavat olla hyväksyttäviä tutkijan harkinnan mukaan silmälääkärin konsultoinnin jälkeen.

• Historia (6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoitojen aloittamista) kliinisesti merkittävästä sydäntaudista (New York Heart Association luokka III tai IV), sydäninfarktista, vaikeasta/epävakaasta rintakivusta, sepel-/perifeerisen valtimon ohitusleikkauksesta, oireilevasta kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta, aivoverenkiertohäiriöstä, kliinisesti merkittävästä ohimenevästä iskeemisestä kohtauksesta, oireilevasta keuhkoveritulpasta, selittämättömästä pyörtymisestä tai pitkästä QT-oireyhtymästä.
• Raskaana oleva tai imettävä potilas.
• Potilas, jolla on aktiivinen bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, mukaan lukien mutta ei rajoittuen antibioottien, sienilääkkeiden tai viruslääkkeiden käyttö seulonnassa;
• Taatteenalaiset sairaudet, laboratoriopoikkeavuus tai alkoholi- tai huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus, jotka tutkijan mielestä ovat epäsuotuisia tutkimushoidon antamiselle tai vaikuttavat lääkkeen toksisuuden tai haittatapahtumien selitykseen; tai riittämätön noudattaminen tutkimuksen aikana tutkijan arvion mukaan; tai
• Potilaalla on kokenut muita vakavia akuutteja tai kroonisia lääketieteellisiä tai psyykkisiä oireita, mukaan lukien äskettäiset (1 vuoden kuluessa tietoon perustuvan suostumuksen/tahdon antamisesta) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen, tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä riskiä liittyen tutkimusosallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen tai voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan harkinnan mukaan tekisi osallistujan sopimattomaksi tähän tutkimukseen.