Mirdametinib hos pasienter med avansert NF1-mutant melanom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med uopererbar eller metastatisk melanom med NF1-mutasjon; variant av NF1 med ukjent/uviss betydning vil ikke være kvalifisert; Den genetiske analysen for somatiske mutasjoner må utføres i et laboratorium som har oppnådd CLIA-sertifisering.
• Pasienter må ha en rapport om NF1-sekvenseringsanalyse utført ved et CLIA-sertifisert laboratorium (enten ved vevsbasert sekvensering eller væske biopsi)

• Må ha vært tidligere behandlet med

  • anti PD-1/PD-L1-antistoff; OG anti CTLA-4-antistoff og/eller anti LAG3-antistoff;
  • MED MINDRE disse standard sjekkpunktshemmerne ikke er klinisk indikert eller egnet (for eksempel, komorbiditeter som autoimmun sykdom, eller betydelig toksisitet med tidligere sjekkpunktshemmerbehandling)
• Svulster må være i progresjon ved inkluderingstidspunktet
• Pasienter må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2
• Pasienter må være ≥ 18 år gamle
• Pasienter må ha målbart metastatisk sykdom i henhold til RECIST 1.1
• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:
• Absolutt nøytrofilantall ≥ 1 500/μL
• Blodplater ≥ 100 000/μL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Serum kreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininklarering ≥ 30 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen. Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-ligningen (Grad ≤1). • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ 1 x ULN (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha totalt bilirubin mindre enn 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferase og alaninaminotransferase ≤ 3,0 x ULN (Grad ≤1) med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være ≤ 5 x ULN (Grad ≤2).
• Tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon, bestemt av:
• Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN (Grad ≤ 1). Hvis deltakeren mottar antikoagulantsterapi, er INR > 1,5 × ULN tillatt, men dosen må ha vært stabil i minst 2 uker før start av studibehandlinger.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon, bestemt av:
• Systolisk blodtrykk < 160 mmHg og diastolisk blodtrykk < 100 mmHg (Grad ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% ved MUGA eller ECHO.
• Ingen klinisk signifikante EKG-bølgeformavvik ved screening (én triplikat).
• Ha normale serumkalsium- og fosfatnivåer (kalsiumnivå kan være korrigert for albuminivå).
• Kvinnelige pasienter er kvalifisert til å delta i studien hvis:

• Pasienten er ikke i stand til å få barn (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert enhver kvinne som:

  1. har gjennomgått hysterektomi.
  2. har gjennomgått bilateral ooforektomi (eggstokktfjerning).
  3. har gjennomgått bilateral tubal ligasjon.
  4. er postmenopausalt (fullstendig opphør av menstruasjon i ≥1 år), ELLER
• Kvinner i fruktbar alder må samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (hormonell eller barrieremetode for prevensjon eller avholdenhet) under studien og i minst seks måneder etter siste dose. Mannlige pasienter eller deres partnere må være kirurgisk sterile eller samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon mens de mottar studibehandling og i tre måneder etterpå. Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med Clinical Trials Coordination Group (CTCG)-retningslinjer.
• Pasienter må kunne forstå studieprosedyrene og samtykke til å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med MEK-, ERK- eller RAF-hemmerterapi
• Pasienter med symptomatisk hjerne metastase eller aktive hjerne lesjoner ≥ 6 mm størrelse eller de som krever steroidbehandling for hjerne lesjoner eller leptomeningeal sykdom
• Ingen systemisk kreftterapi innen 28 dager før studiemedisin administrering,
• Pasienter må ikke samtidig være inkludert i noen terapeutisk klinisk studie
• Pasienter må ikke ha fått undersøkelsesbehandling administrert ≤ 4 uker, eller innen et tidsintervall mindre enn minst 5 halveringstider for undersøkelsesmidlet, avhengig av hva som er lengst, før første planlagte dose i denne studien.

• Pasienten har en historie med, eller tegn på, retinal patologi ved øyelegeundersøkelse som anses som en risikofaktor for sentral serøs retinopati, retinal veneokklusjon (RVO), eller nevrovaskulær makuladegenerasjon. Deltakere vil bli ekskludert fra studie deltakelse hvis de har noen av følgende risikofaktorer for RVO ved screening:

  • Intraokulært trykk > 21 mmHg;
  • Serumkolesterol > 300 mg/dL;
  • Serumtriglyserider > 300 mg/dL;
  • Hyperglykemi (fastende blodsukker > 125 mg/dL eller tilfeldig blodsukker > 200 mg/dL);

• Historie eller nåværende tegn på glaukom eller klinisk signifikante abnormaliteter ved øyelegeundersøkelse, inkludert men ikke begrenset til katarakt som begrenser evnen til å undersøke retina eller noen optisk koherenstomografi (OCT) funn som kan være en signifikant risikofaktor for RVO, retinopati eller nevrovaskulær makuladegenerasjon.

  o Merknad: Mild og kontrollert/stabil aldersrelatert makuladegenerasjon eller ikke-proliferativ diabetisk retinopati kan være akseptabel etter forskerens skjønn etter konsultasjon med øyelegen.

• Historie (innen 6 måneder før start av studibehandlinger) med klinisk signifikant hjerte sykdom (New York Heart Association klasse III eller IV), hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arteri bypass graft, symptomatisk kongestiv hjerte svikt, cerebrovaskulær ulykke, klinisk signifikant forbigående iskemisk anfall, symptomatisk lungeemboli, uforklart synkope, eller lang QT-syndrom.
• Pasient som er gravid eller ammer.
• Pasient med aktiv bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, inkludert men ikke begrenset til bruk av antibiotika, soppdrepende eller antivirale midler ved screening tidspunktet;
• Underliggende medisinske tilstander, laboratorie abnormalitet, eller alkohol- eller narkotikamisbruk eller avhengighet som, etter forskerens vurdering, vil være ugunstig for administrering av studibehandling eller påvirke tolkningen av legemiddel toksisitet eller bivirkninger; eller utilstrekkelig compliance under studien etter forskerens skjønn; eller
• Pasienten har opplevd andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiske tilstander, inkludert nylig (innen 1 år etter signering av informert samtykke/samtykke) eller aktiv suicidal ideasjon eller atferd, eller en laboratorie abnormalitet som kan øke risikoen forbundet med studie deltakelse eller studibehandlingsadministrering eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter forskerens skjønn, ville gjøre deltakeren upassende for inkludering i denne studien.