Mirdametinib u pacientů s pokročilým melanomem s mutací NF1

Kritéria zařazení:

• Pacienti s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem s mutací NF1; varianty NF1 s neznámým/nejistým významem nebudou způsobilé; genetická analýza somatických mutací musí být provedena v laboratoři, která získala certifikaci CLIA.
• Pacienti musí mít zprávu o sekvenační analýze NF1 provedené v laboratoři certifikované CLIA (buď sekvenací z tkáně nebo z kapalné biopsie)

• Musí mít předchozí léčbu pomocí

  • protilátky anti PD-1/PD-L1; A protilátky anti CTLA-4 a/nebo protilátky anti LAG3;
  • POKUD tyto standardní checkpoint inhibitory nejsou klinicky indikovány nebo vhodné (například komorbidní stavy, jako autoimunitní onemocnění, nebo významná toxicita s předchozí léčbou checkpoint inhibitory)
• Nádory musí být v progresi v době zařazení do studie
• Pacienti musí mít výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Pacienti musí být věku ≥ 18 let
• Pacienti musí mít měřitelné metastatické onemocnění podle RECIST 1.1
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů, definovanou následovně:
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/μL
• Trombocyty ≥ 100 000/μL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Serumový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) nebo vypočítaná clearance kreatininu ≥ 30 mL/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m² vypočtená pomocí rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Stupeň ≤ 1). • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ 1 × ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin méně než 3,0 mg/dL)
• Aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza ≤ 3,0 × ULN (Stupeň ≤ 1) pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 × ULN (Stupeň ≤ 2).
• Adekvátní koagulační funkce, určená:
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (Stupeň ≤ 1). Pokud účastník dostává antikoagulační léčbu, INR > 1,5 × ULN je povoleno, ale dávka musí být stabilní po dobu nejméně 2 týdnů před zahájením studie.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Adekvátní srdeční funkce, určená:
• Systolický krevní tlak < 160 mmHg a diastolický krevní tlak < 100 mmHg (Stupeň ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% stanovená MUGA nebo ECHO.
• Žádné klinicky významné abnormality EKG křivky při screeningu (jeden trojnásobný záznam).
• Mít normální hladiny vápníku a fosfátu v séru (hladina vápníku může být korigována na hladinu albuminu).
• Pacientky jsou způsobilé pro zařazení a účast ve studii, pokud:

• Pacientka je bez reprodukčního potenciálu (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která:

  1. podstoupila hysterektomii.
  2. podstoupila bilaterální ovarektomii (odstranění vaječníků).
  3. podstoupila bilaterální podvázání vejcovodů.
  4. je v postmenopauze (úplné ukončení menstruace na ≥1 rok), NEBO
• Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) během studie až po dobu nejméně šesti měsíců po poslední dávce. Pacienti mužského pohlaví nebo jejich partneři musí být chirurgicky sterilní nebo souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce během přijímání studijní léčby a po dobu tří měsíců poté. Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s pokyny Clinical Trials Coordination Group (CTCG).
• Pacienti musí být schopni porozumět studijním postupům a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni MEK, ERK nebo RAF inhibitory
• Pacienti s symptomatickými mozkovými metastázami nebo aktivními mozkovými lézemi ≥ 6 mm velikosti nebo ti, kteří vyžadují steroidní léčbu pro mozkové léze nebo leptomeningeální onemocnění
• Žádná systémová protinádorová léčba do 28 dnů od podání studijního léčiva,
• Pacienti nesmí být současně zařazeni do žádné terapeutické klinické studie
• Pacienti nesmí mít podáno vyšetřovací léčivo ≤ 4 týdny, nebo v časovém intervalu kratším než alespoň 5 poločasů vyšetřovacího léčiva, podle toho, co je delší, před prvním plánovaným dnem podání léčiva v této studii.

• Pacient má anamnézu nebo důkaz retinální patologie na oftalmologickém vyšetření, která je považována za rizikový faktor pro centrální serózní retinopatii, okluzi retinální žíly (RVO) nebo neovaskulární makulární degeneraci. Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud mají při screeningu některý z následujících rizikových faktorů pro RVO:

  • Intraokulární tlak > 21 mmHg;
  • Cholesterol v séru > 300 mg/dL;
  • Triglyceridy v séru > 300 mg/dL;
  • Hyperglykémie (hladina glukózy nalačno > 125 mg/dL nebo náhodná hladina glukózy > 200 mg/dL);

• Anamnéza nebo současný důkaz glaukomu nebo klinicky významných abnormalit na oftalmologickém vyšetření, včetně, ale ne pouze, šedého zákalu omezujícího schopnost vyšetřit sítnici nebo jakéhokoli nálezu optické koherentní tomografie (OCT), který by mohl být významným rizikovým faktorem pro RVO, retinopatii nebo neovaskulární makulární degeneraci.

  o Poznámka: Mírná a kontrolovaná/stabilní věkem podmíněná makulární degenerace nebo neproliferativní diabetická retinopatie mohou být na uvážení vyšetřovatele po konzultaci s oftalmologem přijatelné.

• Anamnéza (do 6 měsíců před zahájením studijní léčby) klinicky významného srdečního onemocnění (New York Heart Association třída III nebo IV), infarktu myokardu, těžké/instabilní anginy pectoris, koronárního/periferního arteriálního bypassu, symptomatického městnavého srdečního selhání, cévní mozkové příhody, klinicky významného přechodného ischemického ataku, symptomatické plicní embolie, nevysvětlitelné synkopy nebo syndromu dlouhého QT intervalu.
• Pacientka je těhotná nebo kojí.
• Pacient s aktivní bakteriální, plísňovou nebo virovou infekcí, včetně, ale ne pouze, užívání antibiotik, antimykotik nebo antivirových látek v době screeningu;
• Základní zdravotní stavy, laboratorní abnormality nebo zneužívání alkoholu nebo drog nebo závislost, které podle názoru vyšetřovatele budou nepříznivé pro podání studijní léčby nebo ovlivní vysvětlení toxicity léčiva nebo nežádoucích příhod; nebo nedostatečná compliance během studie podle úsudku vyšetřovatele; nebo
• Pacient má jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nedávných (do 1 roku od podepsání informovaného souhlasu) nebo aktivních myšlenek na sebevraždu nebo chování, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáním studijní léčby nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku vyšetřovatele by účastníka činily nevhodným pro zařazení do této studie.