Mirdametynib u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją NF1

Kryteria włączenia:

• Pacjenci z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją NF1; Warianty NF1 o nieznanym/niepewnym znaczeniu nie będą kwalifikowalne; Analiza genetyczna mutacji somatycznych musi być przeprowadzona w laboratorium posiadającym certyfikat CLIA.
• Pacjenci muszą posiadać raport z analizy sekwencjonowania NF1 wykonanej w laboratorium certyfikowanym CLIA (poprzez sekwencjonowanie oparte na tkance lub biopsję płynną)

• Muszą być wcześniej leczeni

  • przeciwciałem anty PD-1/PD-L1; ORAZ przeciwciałem anty CTLA-4 i/lub przeciwciałem anty LAG3;
  • CHYBA ŻE te standardowe inhibitory punktów kontrolnych nie są klinicznie wskazane lub odpowiednie (na przykład, choroby współistniejące, takie jak choroba autoimmunologiczna, lub znacząca toksyczność przy wcześniejszym leczeniu inhibitorem punktów kontrolnych)
• Guzy muszą wykazywać progresję w momencie rejestracji
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Pacjenci muszą mieć ≥ 18 lat
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę przerzutową zgodnie z RECIST 1.1
• Pacjenci muszą mieć prawidłową funkcję narządów, zdefiniowaną jako:
• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,500/μL
• Płytki krwi ≥ 100,000/μL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN) lub klirens kreatyniny obliczony ≥ 30 mL/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 obliczony równaniem Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Stopień ≤1). • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ 1 × ULN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć całkowitą bilirubinę poniżej 3,0 mg/dL)
• Asparaginianowa aminotransferaza i alaninowa aminotransferaza ≤ 3,0 × ULN (Stopień ≤1) chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być ≤ 5 × ULN (Stopień ≤2).
• Prawidłowa funkcja krzepnięcia, określona przez:
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (Stopień ≤ 1). Jeśli uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, INR > 1,5 × ULN jest dozwolone, ale dawka musi być stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
• PTT ≤ 1,5 × ULN.
• Prawidłowa funkcja serca, określona przez:
• Ciśnienie skurczowe < 160 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 100 mmHg (Stopień ≤ 2).
• LVEF ≥ 50% w badaniu MUGA lub ECHO.
• Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG w badaniu przesiewowym (jeden potrójny zapis).
• Prawidłowe stężenie wapnia i fosforanów w surowicy (poziom wapnia może być skorygowany o poziom albuminy).
• Pacjentki mogą zostać włączone do badania i uczestniczyć w nim, jeśli:

• Pacjentka nie jest w wieku rozrodczym (tj. fizjologicznie niezdolna do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która:

  1. przeszła histerektomię.
  2. przeszła obustronną owariektomię (usunięcie jajników).
  3. przeszła obustronną podwiązanie jajowodów.
  4. jest w okresie pomenopauzalnym (całkowite ustanie miesiączki przez ≥1 rok), LUB
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (hormonalnych lub barierowych metod kontroli urodzeń lub abstynencji) podczas trwania badania przez co najmniej sześć miesięcy po ostatniej dawce. Pacjenci płci męskiej lub ich partnerki muszą być chirurgicznie sterylni lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas otrzymywania leczenia w badaniu i przez trzy miesiące thereafter. Stosowanie antykoncepcji przez mężczyzn lub kobiety powinno być zgodne z wytycznymi Clinical Trials Coordination Group (CTCG).
• Pacjenci muszą rozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu poprzez podpisanie pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci wcześniej leczeni terapią inhibitorami MEK, ERK lub RAF
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu lub aktywnymi zmianami w mózgu ≥ 6 mm lub ci, którzy wymagają leczenia steroidami z powodu zmian w mózgu lub choroby leptomeningealnej
• Brak systemowej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 28 dni od podania leku w badaniu,
• Pacjenci nie mogą być jednocześnie zapisani do żadnego terapeutycznego badania klinicznego
• Pacjenci nie mogli otrzymywać terapii eksperymentalnej ≤ 4 tygodnie, lub w przedziale czasu krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania środka badawczego, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed pierwszym zaplanowanym dniem podawania dawki w tym badaniu.

• Pacjent ma w wywiadzie lub stwierdzone w badaniu okulistycznym patologie siatkówki, które są uznawane za czynnik ryzyka centralnej surowiczej retinopatii, zakrzepicy żył siatkówki (RVO) lub zwyrodnienia plamki związanego z neowaskularyzacją. Uczestnicy zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka RVO podczas badań przesiewowych:

  • Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg;
  • Cholesterol w surowicy > 300 mg/dL;
  • Trójglicerydy w surowicy > 300 mg/dL;
  • Hiperglikemia (glikemia na czczo > 125 mg/dL lub glikemia przygodna > 200 mg/dL);

• W wywiadzie lub obecnie stwierdzona jaskra lub klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniu okulistycznym, w tym, ale nie ograniczając się do, zaćmy ograniczającej możliwość zbadania siatkówki lub jakichkolwiek wyników tomografii optycznej (OCT), które mogłyby stanowić znaczący czynnik ryzyka RVO, retinopatii lub zwyrodnienia plamki związanego z neowaskularyzacją.

  o Uwaga: Łagodne i kontrolowane/ustabilizowane zwyrodnienie plamki związane z wiekiem lub nieproliferacyjna retinopatia cukrzycowa mogą być akceptowalne według uznania badacza po konsultacji z okulistą.

• W wywiadzie (w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w badaniu) klinicznie istotna choroba serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, klinicznie istotny przemijający atak niedokrwienny, objawowa zatorowość płucna, niewyjaśnione omdlenia lub zespół długiego QT.
• Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią.
• Pacjent z aktywną infekcją bakteryjną, grzybiczą lub wirusową, w tym, ale nie ograniczając się do, stosowania antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub przeciwwirusowych w momencie badań przesiewowych;
• Podstawowe schorzenia, nieprawidłowości laboratoryjne lub nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub uzależnienie, które, w opinii badacza, będą niekorzystne dla podania leczenia w badaniu lub wpłyną na interpretację toksyczności leku lub zdarzeń niepożądanych; lub niewystarczające przestrzeganie zaleceń podczas badania według oceny badacza; lub
• Pacjent doświadczył innych ciężkich ostrych lub przewlekłych schorzeń medycznych lub psychiatrycznych, w tym niedawnej (w ciągu 1 roku od podpisania świadomej zgody) lub aktywnej myśli lub zachowań samobójczych, lub nieprawidłowości laboratoryjnej, która może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem leczenia w badaniu lub może zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawiłaby, że uczestnik byłby nieodpowiedni do wejścia do tego badania.